Когда-то желчные кислоты рассматривались главным образом как пищеварительные детергенты, способствующие всасыванию пищевых жиров. Сегодня их также рассматривают как сигнальные молекулы, связывающие печень, кишечную микробиоту, иммунную систему и микроокружение опухоли.
В недавнем обзоре, опубликованном в Immunity, рассматривается вопрос о том, как ось «желчные кислоты — микробиом — иммунная система» может влиять на развитие рака, прогрессирование опухоли и ответ на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Основной вывод обзора требует осторожной интерпретации: желчные кислоты не являются исключительно вредными или исключительно защитными. Их эффекты зависят от химической структуры, концентрации, взаимодействия с рецепторами, клеточных мишеней и анатомической локализации.
От пищеварения к иммунной сигнализации
Первичные желчные кислоты синтезируются из холестерина в печени и преимущественно конъюгируются с глицином или таурином. После поступления в кишечник большая их часть реабсорбируется и возвращается в печень.
Фракция желчных кислот, достигающая ободочной кишки, подвергается воздействию кишечной микробиоты и преобразуется во вторичные и модифицированные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту и конъюгированные желчные кислоты микробного происхождения.
Взаимосвязь между желчными кислотами и микробиотой является двунаправленной. Микроорганизмы изменяют состав пула желчных кислот, тогда как сами желчные кислоты влияют на рост микроорганизмов, функцию кишечного барьера и сигнальные процессы в эпителии.
Желчные кислоты передают сигналы через такие рецепторы, как фарнезоидный X-рецептор (FXR) и TGR5. Они также могут взаимодействовать с витамин-D-рецептором, прегнан-X-рецептором, путями, связанными с RORγt, а также с механизмами клеточного стресса.
Биологический эффект зависит от трех факторов:
химической природы конкретной желчной кислоты;
рецепторов и сигнальных путей, экспрессируемых клеткой-мишенью;
ткани и концентрации, при которой происходит воздействие.
Печень и колоректальный рак
Гепатобилиарная система особенно уязвима, поскольку именно она синтезирует, транспортирует и выводит желчные кислоты. Холестаз, обструкция желчных путей, цирроз и опухоли гепатобилиарной системы могут нарушать этот процесс, приводя к накоплению желчных кислот и их поступлению в системный кровоток.
В экспериментальных моделях избыток желчных кислот может активировать такие онкогенные сигнальные пути, как YAP. При гепатоцеллюлярной карциноме повышенные уровни первичных конъюгированных желчных кислот ассоциировались с тяжестью заболевания и смертностью.
Конъюгация желчных кислот опухолевыми клетками также может способствовать иммунному уклонению. В моделях на мышах повышенное содержание конъюгированных желчных кислот накапливалось в инфильтрирующих опухоль CD8-положительных Т-клетках, способствуя окислительному стрессу и апоптозу. Желчные кислоты также могут влиять на опухолеассоциированные макрофаги, переводя их в иммуносупрессивное состояние.
При холангиокарциноме среда, богатая желчными кислотами, может активировать TGR5 в опухолеассоциированных фибробластах, стимулируя выработку хемокинов, которые привлекают незрелые нейтрофилы и ограничивают доступ Т-клеток к опухоли. Сигнализация через FXR в истощенных CD8-положительных Т-клетках может повышать экспрессию LAG3 и ослаблять эффекторную функцию.
Ободочная кишка представляет собой еще одну важную зону взаимодействия желчных кислот и иммунной системы. Вторичные желчные кислоты микробного происхождения могут влиять на сигнальные пути Wnt/β-катенина и NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и, возможно, способствовать окислительному стрессу, патологической пролиферации и повреждению ДНК.
Они также могут ослаблять противоопухолевый иммунитет, нарушая функцию CD8-положительных Т-клеток или способствуя увеличению количества регуляторных Т-клеток и миелоидных супрессорных клеток. Диета, активность микробных ферментов и общее состояние кишечной среды — все эти факторы определяют характер и выраженность указанных эффектов.
Влияние за пределами оси «кишечник–печень»
Сигнальные эффекты желчных кислот могут распространяться на другие органы посредством рефлюкса или системной циркуляции.
При гастроэзофагеальном рефлюксе желчные кислоты могут воздействовать на пищевод, вызывая воспаление эпителия, окислительный стресс и повреждение ДНК. Однако их непосредственное влияние на локальный противоопухолевый иммунитет остается менее изученным.
При протоковой аденокарциноме поджелудочной железы уровень первичных конъюгированных желчных кислот может повышаться в системном кровотоке и панкреатическом соке. Желчные кислоты могут активировать опухоль-ассоциированные сигнальные пути, такие как экспрессия MUC4, хотя относительный вклад локального рефлюкса и системного поступления желчных кислот пока не определен.
Воздействию желчных кислот могут подвергаться и отдаленные опухоли. При раке молочной железы некоторые желчные кислоты ассоциировались с замедлением роста опухоли, тогда как в других исследованиях дезоксихолевая кислота микробного происхождения была связана с иммуносупрессивным микроокружением опухоли. При немелкоклеточном раке легкого повышенные уровни первичных желчных кислот в циркулирующей крови ассоциировались с макрофагальными программами, подавляющими активность CD8-положительных Т-клеток.
Эти, на первый взгляд противоречивые, результаты подчеркивают, что общий уровень желчных кислот менее информативен, чем конкретный вид желчной кислоты, ткань и иммунологический контекст, в котором она действует.
Как желчные кислоты влияют на иммунитет
В обзоре сигнальные эффекты желчных кислот рассматриваются на нескольких этапах цикла взаимодействия опухоли и иммунной системы.
Некоторые желчные кислоты могут снижать активацию дендритных клеток и способствовать индукции регуляторных Т-клеток. Другие влияют на баланс между Th17-клетками и регуляторными Т-клетками.
В CD8-положительных Т-клетках желчные кислоты могут нарушать кальций-зависимую транскрипцию, вызывать окислительный стресс или стресс эндоплазматического ретикулума, а также способствовать истощению или апоптозу клеток. Однако сообщалось, что отдельные производные желчных кислот способны сохранять стволоподобное состояние CD8-положительных Т-клеток и улучшать ответ на блокаду иммунных контрольных точек в экспериментальных моделях.
Желчные кислоты также влияют на миелоидный и стромальный компоненты опухоли. Сигнальные пути FXR и TGR5 могут изменять поляризацию макрофагов, активность миелоидных супрессорных клеток, рекрутирование нейтрофилов и функцию опухоль-ассоциированных фибробластов.
В результате могут формироваться опухоли, в которых Т-клетки физически не способны проникнуть в опухолевую ткань, испытывают метаболические нарушения или подавляются окружающими миелоидными клетками.
Терапевтические возможности
В обзоре выделяется несколько потенциальных терапевтических стратегий, однако все они пока остаются экспериментальными и не применяются в качестве стандартных методов лечения в онкологии.
Source: Immunity
Изменение пула желчных кислот
Возможные подходы включают селективное ингибирование BAAT в опухолевой ткани, восстановление выведения желчных кислот из Т-клеток, применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), секвестрантов желчных кислот и ингибирование подвздошного транспортера желчных кислот.
Однако широкомасштабное снижение уровня желчных кислот может быть небезопасным или не приносить пользы, поскольку некоторые желчные кислоты могут поддерживать иммунный надзор или нормальное функционирование кишечника.
Модификация микробиома
Стратегии, направленные на микробиом, потенциально способны изменять продукцию желчных кислот путем воздействия на функции бактерий, а не простого устранения отдельных видов микроорганизмов. Возможные подходы включают определенные микробные консорциумы, трансплантацию фекальной микробиоты, генетически модифицированные бактерии и диетические вмешательства.
Проблема заключается в том, что продукция желчных кислот зависит от структуры микробного сообщества, рациона питания, физиологии организма-хозяина и доступных субстратов.
Воздействие на рецепторы желчных кислот
FXR и TGR5 являются потенциальными терапевтическими мишенями, однако их эффекты различаются в опухолевых клетках, фибробластах, миелоидных клетках, гепатоцитах и лимфоцитах. Воздействие на рецептор, благоприятное для одного клеточного компартмента, может оказаться вредным для другого.
Поэтому для ограничения системных метаболических нежелательных эффектов и других осложнений, таких как кожный зуд, может потребоваться селективная доставка препаратов к определенным клеткам или тканям.
Что пока остается неизвестным
Большая часть механистических данных получена из исследований на мышиных моделях, клеточных культурах, органоидах и наблюдательных исследований с участием людей. По-прежнему необходимо определить:
Какие именно виды желчных кислот непосредственно вызывают иммуносупрессию.
Какие рецепторы или стрессовые сигнальные пути опосредуют их эффекты.
Являются ли показатели в крови и кале причинными факторами или лишь маркерами заболевания.
Как рацион питания, лекарственные препараты, микробные ферменты и циркадные ритмы изменяют воздействие желчных кислот.
Какие пациенты и какие иммунные фенотипы опухоли с наибольшей вероятностью получат пользу от такого подхода.
Улучшает ли изменение метаболизма желчных кислот результаты терапии ингибиторами иммунных контрольных точек у людей.
Одной из основных целей является разработка профилей желчных кислот с разрешением до отдельных видов и с учетом конкретных клеточных и тканевых компартментов, которые могли бы использоваться для выбора оптимальной терапии.
Источник: Immunity
