На протяжении большей части истории современной иммунологии картина была достаточно однозначной и не слишком обнадёживающей: по мере старения иммунная система человека ухудшает свои функции. Этот процесс, называемый иммунным старением (иммунсенесценцией), делает пожилых людей более уязвимыми к инфекциям, снижает способность организма уничтожать опухолевые клетки и способствует развитию хронического воспаления. Это один из фундаментальных признаков старения — неизбежный, универсальный и в значительной степени необратимый.
Но, возможно, это не совсем так.
Новое исследование, посвящённое изучению иммунной системы сверхдолгожителей — людей, доживших до 110 лет и более, — позволяет предположить, что то, что мы привыкли называть «иммунным старением», на самом деле может представлять собой нечто более сложное: стратегическую адаптацию.
Неожиданное открытие
Когда исследователи проанализировали образцы крови сверхдолгожителей, они обнаружили нечто, что не должно было встречаться в таких количествах: цитотоксические CD4-положительные T-лимфоциты (CD4 CTL). Это иммунологические гибриды — клетки, несущие маркер CD4, традиционно ассоциируемый с «хелперными» T-клетками, координирующими иммунные реакции, но одновременно экспрессирующие цитотоксические молекулы, такие как гранзимы и перфорин, — эффекторные молекулы, обычно присутствующие у «клеток-киллеров» CD8.
У здоровых молодых людей CD4 CTL встречаются редко — они составляют менее 5% всех T-клеток. Однако у сверхдолгожителей эти клетки составляли почти 18% популяции T-клеток. У долгожителей в возрасте 100 лет и старше этот показатель составлял около 10%. Повышенные уровни этих клеток наблюдались даже у некоторых здоровых людей в возрасте 70–90 лет.
Почему это важно
CD4 CTL — это не просто иммунологическая диковинка. Было показано, что они участвуют в борьбе с хроническими вирусными инфекциями (ЦМВ, ВИЧ, SARS-CoV-2) и уничтожают опухолевые клетки при различных видах рака. Недавние исследования также показали, что они способны устранять сенесцентные (стареющие) клетки кожи человека.
Но здесь возникает вопрос: сверхдолгожители являются примером здорового старения. Несмотря на экстремальный возраст, у них не развиваются или значительно позже развиваются основные возраст-ассоциированные заболевания — сердечно-сосудистые заболевания, рак, нейродегенеративные заболевания. Если CD4 CTL являются ответом на заболевание, почему именно у самых здоровых пожилых людей их содержание наиболее высокое?
Исследователи предлагают другое объяснение: CD4 CTL могут быть не признаком иммунологического угасания. Возможно, это адаптация — специализированная защитная система, которая формируется на протяжении десятилетий, чтобы справляться с постоянными угрозами, накапливающимися с возрастом: субклиническими опухолями, сенесцентными клетками и реактивацией латентных вирусов.
Доказательства
Используя современные методы одноклеточного анализа, исследовательская группа картировала транскриптом, поверхностные белки и последовательности T-клеточных рецепторов более чем 43 000 T-клеток, полученных от 28 человек, относящихся к трём возрастным группам. Исследователи не просто обнаружили большее количество CD4 CTL у пожилых людей — им удалось зафиксировать клетки непосредственно в процессе трансформации, выявив промежуточное состояние, при котором хелперные T-клетки утрачивают определённые поверхностные маркеры (сначала CD27, затем CD28) и приобретают цитотоксические свойства.
Ещё более интересно то, что при поиске в обширных базах данных TCR уникальные последовательности рецепторов CD4 CTL у сверхдолгожителей совпадали с последовательностями, обнаруженными у пациентов с онкологическими заболеваниями, — в частности, при немелкоклеточном раке лёгкого, раке молочной железы и раке печени. Ни у одного из сверхдолгожителей не было этих видов рака. Исследователи предполагают, что это может свидетельствовать о ранних иммунных реакциях, уничтожающих опухоли ещё до того, как они становятся клинически выявляемыми.
Двойственный эффект
Исследователи осторожно относятся к интерпретации полученных результатов и не стремятся переоценивать их значение. CD4 CTL могут выполнять защитную функцию, однако они также способны участвовать в патологических процессах. Их аномальное накопление связывают с аутоиммунными заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями и чрезмерным воспалением. То, будут ли эти клетки приносить пользу или вред, может зависеть от того, насколько хорошо регулируется их активность.
Что дальше
У исследования есть ограничения: небольшой размер выборки (сверхдолгожители встречаются чрезвычайно редко), анализ был ограничен циркулирующими клетками крови и не включал иммунные клетки, находящиеся непосредственно в тканях, а прямой функциональной валидации in vivo проведено не было. Тем не менее исследование поднимает новые вопросы:
Можем ли мы использовать CD4 CTL для улучшения иммунного надзора за опухолями у пожилых людей?
Есть ли у сверхдолгожителей регуляторный механизм, который позволяет сохранять полезные свойства этих клеток, не допуская их разрушительного действия?
Может ли усиление или модуляция активности CD4 CTL стать одной из стратегий здорового старения?
Пока главный вывод носит скорее концептуальный, но при этом глубокий характер: стареющая иммунная система может не просто утрачивать свои функции. Возможно, она адаптируется способами, которые мы только начинаем понимать, — и люди, живущие дольше всех, могут обладать своеобразной «схемой» этой адаптации.
Источник: Cell
