ანტითრომბოციტული მედიკამენტები წარმატებით ებრძვიან საშიშ თრომბებს, თუმცა მათი მიღება სისხლდენის რისკს ზრდის. ეს დილემა განსაკუთრებით თვალსაჩინოა მწვავე იშემიური ინსულტის დროს: ამ მდგომარეობაში პაციენტს სჭირდება გადაუდებელი სამედიცინო ჩარევა – თრომბოლიზისი ან თრომბექტომია, თუმცა ამავდროულად ტვინში სისხლჩაქცევის (ქალასშიდა სისხლდენის) რისკი მაღალია.
ამ პრობლემის მოსაგვარებლად, ვიურცბურგის საუნივერსიტეტო კლინიკისა და EMFRET Analytics-ის მეცნიერები ალტერნატიულ გზას იკვლევენ – ისინი თრომბოციტების რეცეპტორის, GPVI-ის, აქტივობის მხოლოდ ნაწილობრივ შემცირებას ცდილობენ. თაგვებზე ჩატარებულმა ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ ამ მიდგომამ ეფექტურად შეამცირა არტერიული თრომბოზი და თრომბოანთებითი დაზიანებები, ჰემოსტაზის დარღვევის გარეშე.
ეს სტრატეგია ჯერ კიდევ პრეკლინიკურ ეტაპზეა და პაციენტებში მისი უსაფრთხოება ან ეფექტიანობა ჯერ არ დადასტურებულა.
რატომ მაინცდამაინც GPVI?
ეს რეცეპტორი ძირითადად თრომბოციტებსა და მეგაკარიოციტებში – ძვლის ტვინის იმ უჯრედებში გვხვდება, რომლებიც თრომბოციტებს წარმოქმნიან. GPVI-ის როლი კრიტიკულია: ის ეხმარება თრომბოციტებს, დროულად რეაგირება მოახდინონ სისხლძარღვის დაზიანებულ ადგილებში გაშიშვლებულ კოლაგენზე, რაც თრომბოციტების გააქტიურებისა და თრომბის წარმოქმნის უმნიშვნელოვანესი საწყისი ეტაპია.
მიუხედავად იმისა, რომ ეს ბუნებრივი მექანიზმი სისხლდენის შესაჩერებლად აუცილებელია, GPVI-ის ჭარბმა სიგნალებმა შესაძლოა მავნე ეფექტი გამოიწვიოს და ხელი შეუწყოს პათოლოგიურ არტერიულ თრომბოზსა და თრომბოანთებას – პროცესს, რომლის დროსაც თრომბოციტების გააქტიურება და ანთება ერთმანეთს მანკიერი წრის მსგავსად აძლიერებს.
სწორედ ამიტომ, GPVI მიზნობრივი თერაპიისთვის ხელსაყრელ სამიზნეს წარმოადგენს. ცხოველებზე ჩატარებულმა ადრინდელმა ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ კონკრეტულ მოდელებში ამ რეცეპტორის ბლოკირებამ ან ორგანიზმიდან გამოდევნამ წარმატებით შეამცირა თრომბოზი და ტვინის იშემიური დაზიანება ისე, რომ სერიოზული სისხლდენა არ გამოიწვია. თუმცა, მკვლევრები სიფრთხილეს ინარჩუნებენ: GPVI-ის სრულმა გამოლევამ შესაძლოა მაინც გაზარდოს სისხლდენის რისკი, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც ის სხვა ანტითრომბოციტულ პრეპარატებთან, მაგალითად, ასპირინის მაღალ დოზებთან კომბინაციაში გამოიყენება.
ნაწილობრივი „გამორთვა“
ახალმა კვლევამ პრინციპულად განსხვავებული კითხვა დასვა: აუცილებელია თუ არა GPVI რეცეპტორების სრული განადგურება, თუ შესაძლებელია მათი რაოდენობის უბრალოდ შემცირება, რათა დაცვისა და უსაფრთხოების ოპტიმალური ბალანსი მოიძებნოს?
ექსპერიმენტმა აჩვენა, რომ რეცეპტორებზე მოქმედი ანტისხეულების თვისებები გადამწყვეტია. მაღალი აფინურობის ანტისხეულებმა GPVI-ის თითქმის სრული გამოფიტვა გამოიწვია, ხოლო დაბალი აფინურობის ანტისხეულმა, სახელად JAQ1, ჰუმანიზებულ თაგვებში ადამიანის GPVI-ის დონე ზუსტად ნახევრად შეამცირა.
შედეგად მიღებულმა თრომბოციტებმა – მიუხედავად რეცეპტორების შემცირებული რაოდენობისა – სრულად შეინარჩუნეს კოლაგენთან შეკავშირების (ადჰეზიის) სასიცოცხლო უნარი. თუმცა, მათში მკვეთრად შეუფერხდა GPVI-დამოკიდებული აქტივაცია, აგრეგაცია, საშიში თრომბის წარმოქმნა და პროკოაგულაციური ფოსფატიდილსერინის ექსპრესია.
აღსანიშნავია, რომ ამ თრომბოციტების რეაქცია თრომბინზე – ნივთიერებაზე, რომელიც თრომბოციტებს სრულიად ალტერნატიული გზით ააქტიურებს – სრულად უცვლელი დარჩა, რაც ორგანიზმის სხვა მნიშვნელოვანი ფუნქციების შენარჩუნებაზე მიუთითებს.
სწორედ ეს დელიკატური ზღვარი ადჰეზიასა და სიგნალის გადაცემას შორის წარმოადგენს კვლევის მთავარ ქვაკუთხედს. მეცნიერების ვარაუდით, GPVI-ით განპირობებული ნარჩენი ადჰეზია სისხლძარღვთა ნორმალური მთლიანობის შენარჩუნებას უწყობს ხელს, მაშინ როდესაც GPVI-ის უფრო ძლიერი, მძლავრი სიგნალები პირდაპირ მონაწილეობს პათოლოგიური თრომბის ზრდასა და თრომბოციტებით გამოწვეული ანთებითი პროცესების განვითარებაში.
კვლევის შედეგები
მუცლის აორტის დაზიანების მოდელირებისას, GPVI-ის დაბალი აქტივობის მქონე თაგვების 64% სრულად დაცული აღმოჩნდა სისხლძარღვის სტაბილური დახშობისგან (ოკლუზიისგან) – მაშინ, როცა საკონტროლო ჯგუფში მსგავსი შედეგი არცერთ ცხოველს ჰქონია. იმ იშვიათ შემთხვევებშიც კი, როცა დახშობა მაინც ვითარდებოდა, ის არასტაბილური იყო და ხშირად სისხლძარღვის ბუნებრივი გამავლობის აღდგენით (რეკანალიზაციით) მთავრდებოდა.
მკვლევრებმა ასევე შეისწავლეს ლიპოპოლისაქარიდით გამოწვეული ფილტვის მწვავე დაზიანება, რაც ფილტვის თრომბო-ანთების ექსპერიმენტულ მოდელს წარმოადგენს. GPVI-დაბალი აქტივობის თერაპიამ შეამცირა თრომბოციტებისა და ნეიტროფილების დაგროვება, ნეიტროფილების მიგრაცია ალვეოლურ სივრცეში და ფილტვებში სისხლდენა.
უსაფრთხოების მთავარ ტესტში, ანუ კუდიდან სისხლდენის ექსპერიმენტში, GPVI-დაბალი აქტივობის მქონე თაგვებში სისხლდენის ხანგრძლივობა საკონტროლო ჯგუფის მაჩვენებლების მსგავსი აღმოჩნდა. ამის საპირისპიროდ, GPVI რეცეპტორების სრულმა ბლოკადამ, ასპირინის მაღალ დოზებთან კომბინაციაში, ბევრ ცხოველში ძლიერი სისხლდენა გამოიწვია.
ეს შედეგები მიუთითებს, რომ GPVI რეცეპტორების ნაწილობრივმა დათრგუნვამ შესაძლოა უფრო ეფექტიანად შეინარჩუნოს ჰემოსტაზი, ვიდრე რეცეპტორების სრულმა ბლოკადამ. თუმცა, თაგვზე ჩატარებული ტესტებით შეუძლებელია ადამიანებში ამ მკურნალობის სრული ჰემორაგიული რისკის პროგნოზირება.
შესაძლო კავშირი ინსულტთან
აღნიშნული მიგნებები განსაკუთრებით დიდ იმედს აჩენს მწვავე იშემიური ინსულტის მკურნალობისთვის. საქმე ისაა, რომ დახშული სისხლძარღვის გახსნაც კი პრობლემას ბოლომდე ვერ აგვარებს – თრომბოციტების აქტივაციამ და მიმდინარე ანთებითმა პროცესებმა შესაძლოა კვლავ განაგრძონ ტვინის იშემიით ისედაც დასუსტებული ქსოვილის დაზიანება.
თეორიულ საფუძვლებს წარსული კვლევებიც ამყარებდა. მაგალითად, GPVI-ის ინჰიბიტორმა, სახელად EMA601, თაგვების მოდელებზე წარმატებით შეამცირა ინფარქტის კერის ზრდა და მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა ცხოველების ნევროლოგიური მდგომარეობა, თანაც ისე, რომ სისხლდენის რისკი არ გაზრდილა.
კიდევ ერთმა პრეპარატმა – გლენზოციმაბმა – მწვავე იშემიური ინსულტის მქონე პაციენტებში ადრეული კლინიკური ტესტებისას კარგი ამტანობა აჩვენა. თუმცა, მიუხედავად ამ პოზიტიური ნიშნებისა, ეს წარსული ცდები ბოლომდე მაინც ვერ ამტკიცებდა კონკრეტულად EMA601-ის ან GPVI-ის ნაწილობრივი დაქვეითების სრულ ეფექტიანობას.
სწორედ ამიტომ, ახლანდელი კვლევა განსხვავებულ, უფრო ფუნდამენტურ სტრატეგიას გვთავაზობს: აქ საუბარია არა ხანმოკლე ფარმაკოლოგიურ ბლოკადაზე, არამედ ანტისხეულებით განპირობებულ GPVI-ის ხანგრძლივ და კონტროლირებად შემცირებაზე, რაც პრევენციისა და მკურნალობის ახალ პერსპექტივებს შლის.
რა რჩება უცნობი
სანამ ამ მიდგომის კლინიკურ პრაქტიკაში გამოყენებაზე დაიწყება მსჯელობა, მკვლევრებმა უნდა დაადგინონ:
უსაფრთხოა თუ არა ადამიანებში GPVI რეცეპტორების ნაწილობრივი დათრგუნვა.
რამდენ ხანს გრძელდება ეფექტი და რამდენად სწრაფად არის შესაძლებელი მისი განეიტრალება.
შესაძლებელია თუ არა საწყისი, გარდამავალი თრომბოციტოპენიის თავიდან აცილება ან მინიმუმამდე შემცირება.
როგორ ურთიერთქმედებს ეს მკურნალობა ასპირინთან, P2Y₁₂ ინჰიბიტორებთან, ანტიკოაგულანტებთან, თრომბოლიზისსა და თრომბექტომიასთან.
ამცირებს თუ არა იგი ინსულტით გამოწვეულ შეზღუდულ შესაძლებლობებს, ინფარქტის კერის ზრდას ან სიკვდილიანობას.
ინარჩუნებს თუ არა უსაფრთხოებას ინფექციის, ტრავმის, სიმსივნის ან სხვა ანთებითი მდგომარეობის დროს.
მიუხედავად იმისა, რომ ექსპერიმენტულ მოდელებში ადამიანის თრომბოციტებმა უკვე აჩვენეს GPVI რეცეპტორების დათრგუნვის პოტენციალი, ეს წარმატება ვერ ჩაანაცვლებს მკაცრ ფარმაკოლოგიურ და უსაფრთხოების კლინიკურ კვლევებს ადამიანებში.
წყარო: idw-informationsdienst Wissenschaft; Signal Transduction and Targeted Therapy
