Риск рака молочной железы обычно оценивается на основании хорошо известных факторов: генетики, возраста, семейного анамнеза или данных маммографии. Однако исследователи из City of Hope — организации, занимающейся исследованием и лечением онкологических заболеваний, — совместно с учёными Калифорнийского университета в Беркли начали изучать иную возможность: риск может отражаться и в физических свойствах самих клеток задолго до того, как рак станет клинически обнаруживаемым.
Ключевым понятием исследования является «механическое старение», предполагающее, что клетки могут приобретать физические характеристики, свойственные более старым тканям, независимо от хронологического возраста человека. Для изучения этого явления команда использует миниатюрные микрофлюидные устройства, которые мягко сжимают отдельные клетки и наблюдают за их восстановлением. Цель состоит не просто в поиске рака, а в понимании того, может ли физическое состояние здоровых клеток содержать информацию о будущем риске заболевания.
В этом интервью Лидия Л. Сон — профессор машиностроения Калифорнийского университета в Беркли и соавтор исследования MechanoAge — и Марк Лабарж — трансляционный учёный из City of Hope, специализирующийся на старении молочной железы и риске рака, — обсуждают направление, находящееся на пересечении физики, инженерии, биологии старения и онкологии, а также объясняют, почему механические свойства одной клетки могут раскрывать значительно больше информации, чем предполагалось ранее.
Можете ли вы простыми словами объяснить, что такое «механическое старение» клеток — как физическая жёсткость клетки и её способность восстанавливать форму могут отражать риск рака независимо от реального возраста женщины?
«Механическое старение» — это способ описания того, насколько «старо» клетка ведёт себя с физической точки зрения, а не того, сколько лет человеку.
В нашей работе мы сравниваем механические свойства клеток молочной железы у молодых и пожилых женщин. Мы обнаружили, что некоторые клетки молодых женщин могут выглядеть механически «старыми»: они более жёсткие, менее эластичные и хуже восстанавливают форму после деформации. В этом смысле физическое поведение клетки может отражать изменения, связанные с риском, независимо от фактического возраста женщины.
Поскольку каждая клетка генерирует большой объём механических данных, мы используем машинное обучение для выявления закономерностей. Алгоритм анализирует не только отдельный параметр, например жёсткость, а сложные комбинации физических характеристик, отличающих механически «молодые» клетки от механически «старых». Поэтому, даже если невозможно указать на один конкретный показатель как причину, общий механический профиль позволяет определить, ведёт ли себя клетка как клетка молодой или старшей ткани молочной железы.
Проще говоря, жёсткость клетки и её способность восстанавливать форму могут служить своеобразной физической «подписью старения», которая помогает оценивать риск рака за пределами одного лишь хронологического возраста.
Для большинства женщин без генетических факторов риска (более 90%) существующие методы, такие как плотность ткани молочной железы, являются косвенными показателями. Как MechanoAge может изменить подход к скринингу и профилактическим консультациям?
MechanoAge может сделать обсуждение риска рака молочной железы более точным и персонализированным.
Сегодня многим женщинам после маммографии сообщают, что у них высокая или очень высокая плотность ткани молочной железы — известный фактор риска. Однако эта информация остаётся довольно косвенной. Более половины женщин, проходящих маммографию, получают подобное заключение, но большинство из них никогда не столкнутся с раком молочной железы. Поэтому возникает вопрос: что именно пациентке и её врачу следует делать с этой информацией?
MechanoAge или связанный показатель MechanoRISQ может уточнить эту картину. Вместо общего сообщения «у вас плотная ткань, следовательно, риск может быть повышен», система способна предоставить более индивидуализированную оценку механических характеристик клеток, связанных с высоким или низким риском.
Для женщин с высоким показателем MechanoRisk врачи могли бы рассматривать усиленный скрининг или профилактические меры, аналогично существующим стратегиям для групп высокого риска. Для женщин с низким показателем это могло бы предотвратить ненужную эскалацию обследований и подтвердить достаточность стандартного скрининга.
Иными словами, MechanoAge способен превратить расплывчатое уведомление о плотности ткани в персонализированный разговор о том, какой уровень наблюдения и профилактики действительно необходим конкретной женщине.
Ваше исследование показало, что клетки молодых женщин с высоким риском выглядят механически «старше», чем ожидалось. Какой первый сигнал вы заметили в ранних экспериментах и насколько «старше» выглядели клетки по сравнению с реальным возрастом?
Первым сигналом стало простое механическое сравнение: насколько хорошо клетки молочной железы восстанавливались после сжатия.
Клетки пожилых женщин восстанавливали форму хуже, чем клетки молодых. Однако затем мы исследовали клетки молодых женщин с известными факторами высокого риска, например мутациями BRCA, и обнаружили нечто поразительное: их клетки также плохо восстанавливались после компрессии. С механической точки зрения они вели себя гораздо больше как клетки пожилых женщин, чем как клетки женщин их собственного возраста.
Таким образом, несмотря на молодой хронологический возраст, клетки молочной железы выглядели механически «старыми». Именно это наблюдение впервые указало на то, что клеточная механика может отражать связанное с риском старение, которое невозможно оценить только по возрасту.
Вы обнаружили механические изменения даже в здоровой ткани молочной железы у женщин с раком в другой молочной железе. Какую роль играли генетические факторы в ускорении этого «механического старения»?
На данный момент мы не знаем, какую роль генетика играла в развитии механического старения в этой группе.
Важно отметить, что это были женщины с раком в одной молочной железе, тогда как исследуемая железа была подтверждена патоморфологами как не содержащая опухоли. Кроме того, мы специально отбирали пациенток, у которых генетическое тестирование не выявило известных герминальных мутаций — таких как BRCA или другие установленные наследственные варианты риска.
Именно это делает данную группу особенно интересной. Это женщины, которых невозможно идентифицировать с помощью стандартного генетического тестирования. Даже полное секвенирование ДНК может не выявить у них известных мутаций высокого риска. Однако MechanoAge, по-видимому, фиксирует некие изменения в здоровой ткани молочной железы, указывающие на повышенный риск.
Таким образом, возникает интригующая возможность: MechanoAge может помочь выявлять многих женщин, у которых развивается рак молочной железы без очевидного генетического объяснения, раскрывая аспекты биологии риска, недоступные существующим методам.
Исследование сравнивало клетки здоровых женщин, женщин с семейным анамнезом и пациенток с раком. Каков был основной источник вариабельности между клетками одной и той же женщины?
Наиболее значимым измеряемым источником вариабельности оказалось время восстановления — то есть время, необходимое клетке для возвращения к исходной форме после сжатия.
В нашей текущей модели машинного обучения именно этот параметр имеет наибольшее значение, что указывает на его ключевую роль в различиях между клетками одной женщины.
Однако данный вопрос затрагивает и более широкую биологическую проблему. Мы пока не знаем, стареют ли все клетки молочной железы внутри одного организма одинаковыми темпами. Возможно, внутри одной железы существуют значимые различия: часть клеток может выглядеть механически «молодой», тогда как другие — механически «старой».
Таким образом, краткий ответ заключается в следующем: время восстановления является наиболее важным измеряемым фактором, однако вопрос разнообразия механического возраста клеток внутри одного организма остаётся открытым и научно значимым.
Платформа является доступной и масштабируемой. Какова ориентировочная стоимость одного теста сегодня и как автоматизация может сделать его ещё дешевле?
На сегодняшний день тест крайне недорогой на уровне самого устройства. В настоящее время микрочипы для «сжатия» клеток изготавливаются вручную, и стоимость одного чипа составляет менее 50 центов.
Автоматизация может ещё больше снизить стоимость. При масштабировании платформы станет возможным более эффективное производство чипов и одновременное выполнение нескольких тестов для одного или нескольких пациентов. Такой подход позволит как уменьшить расходы, так и повысить производительность.
Кроме того, система не требует сложной или дорогостоящей визуализации. Используемое оборудование основано на относительно простой электронике, а лабораторную установку можно собрать из доступных компонентов стоимостью всего в несколько сотен долларов.
Таким образом, сама идея достаточно проста: чипы дешевы, оборудование сравнительно недорого, а автоматизация способна сделать систему ещё более доступной и масштабируемой.
Какие клинические конечные точки и дизайн исследования, вероятно, потребуются регуляторам для оценки MechanoAge как инструмента оценки риска рака молочной железы?
Мы пока не знаем точно, какие конечные точки или объёмы выборки потребуют регуляторные органы. Это новое устройство и новый тип технологии оценки риска, поэтому регуляторный путь предстоит определить совместно с экспертами и клиницистами.
Однако мы предполагаем, что ранние клинические исследования будут направлены на оценку способности показателя MechanoAge или MechanoRisk прогнозировать развитие рака молочной железы в течение определённого периода наблюдения — например, через два или пять лет после проведения теста.
Следовательно, ключевым вопросом станет: способен ли риск-скор значимо предсказывать, у кого из пациенток в указанный период разовьётся рак? Точные размеры исследования, конечные точки и критерии одобрения будут определяться совместно с клиническими и регуляторными специалистами.
