Материнский сепсис — это жизнеугрожающее состояние, при котором инфекция вызывает органную дисфункцию во время беременности, родов, после аборта или в послеродовом периоде. Он по-прежнему остается одной из основных предотвратимых причин заболеваемости и смертности среди матерей во всем мире.
Согласно глобальным оценкам, в 2021 году на материнский сепсис и связанные с ним инфекции пришлось около 19 миллионов случаев, хотя истинное бремя заболевания, вероятно, выше, поскольку определения, системы эпидемиологического надзора и подходы к регистрации существенно различаются между системами здравоохранения.
Сама по себе беременность не является состоянием иммунодефицита. Напротив, иммунная система матери постоянно перестраивается, чтобы поддерживать развитие плода, одновременно сохраняя защиту от инфекций. Сепсис также представляет собой динамическое с иммунологической точки зрения состояние, однако происходящие при нем изменения являются патологическими и приводят к различным сочетаниям чрезмерного воспаления, иммуносупрессии, повреждения сосудов и органной дисфункции.
Понимание того, где эти два процесса пересекаются, а где различаются, может улучшить диагностику и лечение материнского сепсиса.
Почему сепсис может быть трудно распознать
Нормальная беременность сопровождается изменениями со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной и гематологической систем, которые могут напоминать ранние проявления сепсиса.
Артериальное давление и системное сосудистое сопротивление в норме снижаются, тогда как объем циркулирующей крови, частота сердечных сокращений и сердечный выброс увеличиваются. Количество лейкоцитов повышается, особенно за счет нейтрофилов, а легкая тромбоцитопения встречается часто. Во время родов и вскоре после родоразрешения воспалительная активность дополнительно усиливается.
Эти нормальные физиологические изменения могут перекрываться с отклонениями, связанными с сепсисом. Уровень С-реактивного белка и, в некоторых случаях, прокальцитонина может повышаться в период родов, что снижает их специфичность. Высокий уровень лейкоцитов может быть обусловлен беременностью или инфекцией, тогда как лейкопения у пациентки с тяжелой инфекцией может быть тревожным признаком.
Послеродовой период создает дополнительную сложность: повреждение тканей и физиологическое воспаление, связанные с родами, могут напоминать инфекцию, в то время как тяжелые инфекции способны быстро прогрессировать.
Беременность также изменяет физиологические резервы организма. У беременных пациенток повышен риск тяжелого течения некоторых инфекций, включая грипп, малярию, листериоз, инфекции мочевыводящих путей и инвазивную инфекцию, вызванную стрептококком группы A.
Для клиницистов это имеет важное значение: оценка сепсиса во время беременности не может основываться только на одном лабораторном показателе или исключительно на референсных диапазонах, установленных для небеременных пациентов. Необходимо комплексно учитывать симптомы, их динамику, функцию органов, предполагаемый очаг инфекции, срок беременности и наличие послеродового периода.
«Иммунные часы» беременности
Иммунная система матери изменяется на протяжении беременности, а не остается статичной.
Ранняя беременность
Первый триместр требует тщательно регулируемого локального воспаления в области материнско-плацентарного интерфейса. Децидуальные естественные киллеры (NK-клетки), макрофаги, нейтрофилы и другие клетки способствуют имплантации, развитию плаценты и ремоделированию кровоснабжения матки.
Одновременно начинает усиливаться системная иммунная толерантность. Регуляторные Т-клетки и толерогенные иммунные механизмы способствуют предотвращению отторжения плода.
Середина беременности
Второй триместр в целом характеризуется более выраженной противовоспалительной и толерантной средой, которая поддерживает рост плода и плаценты. Регуляторные Т-клетки сохраняют важное значение, тогда как некоторые провоспалительные реакции Т-клеток подавляются.
Это не означает общей слабости иммунной системы. Иммунный надзор продолжается, однако баланс между защитой и толерантностью изменяется.
Поздняя беременность
В третьем триместре и во время родов воспалительная активность вновь усиливается. Нейтрофилы, макрофаги, Т-клетки, простагландины и ферменты, участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса, способствуют созреванию шейки матки, разрыву плодных оболочек, сокращению матки и родоразрешению.
Эту предсказуемую последовательность иногда называют «иммунными часами» беременности. Сложность заключается в том, что сепсис может развиться на любом этапе этого постоянно меняющегося физиологического состояния.
Чем сепсис отличается
Сепсис характеризуется нарушенной регуляцией ответа на инфекцию, а не нормальной, координированной перестройкой иммунной системы.
На ранних этапах сепсиса может происходить чрезмерная активация провоспалительных путей, включая TNF-α, IL-1β, IL-6, сигнальный путь NF-κB и инфламмасомные механизмы. Это может повышать сосудистую проницаемость, вызывать капиллярную утечку, нарушать перфузию и способствовать развитию шока и органной дисфункции.
Одновременно активируются противовоспалительные механизмы. Если они становятся чрезмерными или длительными, у пациентов может развиться иммунный паралич, апоптоз лимфоцитов, истощение Т-клеток, снижение презентации антигенов и нарушение антительного ответа.
Эти процессы могут происходить одновременно, а не в виде двух четко разделенных фаз. У пациента может наблюдаться выраженное воспаление в одном компартменте и иммуносупрессия — в другом.
Показатели общего анализа крови могут давать определенные ориентиры, но не являются диагностически определяющими. Нейтрофилия, связанная с беременностью, и лейкоцитоз в послеродовом периоде могут маскировать патологический ответ. При сепсисе за нейтрофилией может следовать нейтропения, тогда как выраженная лимфопения и тромбоцитопения могут указывать на тяжелую иммунную и системную дисфункцию.
Нормализация количественных показателей также не обязательно означает восстановление иммунной функции. После сепсиса количество лимфоцитов может нормализоваться раньше, чем полностью восстановится функция Т-клеток, а некоторые перенесшие сепсис пациенты могут длительно сохранять повышенную восприимчивость к вторичным инфекциям.
Где пересекаются беременность и сепсис
Беременность и сепсис сопровождаются изменениями в нескольких компонентах иммунной системы:
активности и миграции нейтрофилов;
поляризации моноцитов и макрофагов;
дифференцировке и функции Т-клеток;
передаче сигналов цитокинов и хемокинов;
активации системы комплемента и свертывания крови;
клеточном метаболизме и функции митохондрий.
Различие заключается в регуляции, временной динамике и выраженности этих процессов. Во время беременности эти пути активируются контролируемым образом и в соответствии с определенной фазой беременности. При сепсисе они могут активироваться чрезмерно, длительно или неадекватно.
Это перекрытие механизмов может частично объяснять, почему инфекцию во время беременности бывает трудно распознать и почему после истощения компенсаторных механизмов органная дисфункция может развиваться быстро.
Плацента добавляет еще один уровень сложности. Инфекция у матери может изменять воспалительные и сосудистые сигнальные процессы в плаценте и способствовать развитию воспалительного ответа у плода, преждевременных родов, задержки роста плода, мертворождения и неблагоприятных неонатальных исходов. Эти последствия возникают не при каждой материнской инфекции, однако они подчеркивают важность раннего распознавания заболевания и скоординированного ведения матери и плода.
На пути к прецизионной медицине
Иммунный ответ матери зависит от срока беременности, гормонального фона, генетических особенностей, метаболического здоровья, этнической принадлежности, состояния плода, возбудителя, микробиома и клинического окружения.
Эти факторы могут частично объяснять, почему у пациенток с внешне сходными инфекциями заболевание может развиваться по разным клиническим сценариям. В будущем прецизионные подходы могут включать:
профилирование цитокинов и иммунной системы для дифференциации гипервоспаления и иммунного истощения;
транскриптомное и геномное тестирование для выявления эндотипов заболевания и прогнозирования ухудшения состояния;
метаболическое и митохондриальное профилирование для выявления нарушения биоэнергетических процессов;
применение искусственного интеллекта для интеграции клинической динамики, лабораторных показателей и биологических данных.
Эти стратегии пока находятся на стадии исследований. Биологические сигнатуры, разработанные для небеременных пациентов, нельзя просто переносить на беременность, поскольку нормальные иммунные и гормональные состояния изменяются от одного триместра к другому.
Потенциальные методы лечения, направленные на цитокины, инфламмасомы, внеклеточные нейтрофильные ловушки, эпигенетические пути или метаболизм, также требуют специальной оценки применительно к беременности. Необходимо учитывать проникновение препаратов через плаценту, развитие плода, фармакокинетику и долгосрочные исходы для ребенка.
Прецизионная медицина должна дополнять, а не откладывать, неотложную антимикробную терапию, санацию очага инфекции, гемодинамическую поддержку, респираторную терапию и акушерскую помощь.
Что беременность может дать исследованиям сепсиса
Беременность представляет собой естественный пример иммунной перестройки. Иммунная система матери должна обеспечивать толерантность к плоду, защищать организм от патогенов, адаптировать кровоток и переходить между различными состояниями воспаления, не теряя контроля над этими процессами.
Изучение этих механизмов может помочь исследователям разработать фазоспецифические методы лечения сепсиса, применимые и за пределами беременности. Цель будет заключаться не в воспроизведении иммунного состояния беременности, а в понимании того, как временная динамика, тканевой контекст, гормоны и метаболические механизмы обратной связи влияют на развитие воспалительных заболеваний.
Источник: eBioMedicine
