Идея таргетной химиотерапии была выдвинута немецким ученым Паулем Эрлихом в начале прошлого века. Его «волшебная пуля» направляла цитотоксин на нужные структуры в нежелательных клетках, щадя при этом здоровые ткани. Его идеи заложили основу для развития современной химиотерапии и сыграли важную роль в трансформации медицины — от неспецифического лечения к целенаправленной, ориентированной на заболевание терапии.
Механизм действия химиотерапевтических препаратов в основном заключается в уничтожении опухолевых клеток путем вмешательства в процессы их роста и деления, включая нарушение синтеза ДНК, воздействие на транскрипцию РНК и синтез белка. Хотя этот подход имеет широкий противоопухолевый спектр, он также воздействует на нормальные клетки, что приводит к развитию таких побочных эффектов, как: за счет подавления функции костного мозга — нейтропения, анемия; в желудочно-кишечном тракте происходит отслоение здоровой слизистой оболочки, что вызывает тошноту, мукозиты и различные воспалительные процессы; во многих случаях повреждаются волосяные фолликулы и развивается выпадение волос… Эти и другие симптомы приводят к резкому ухудшению качества жизни пациента как в физическом, так и в психологическом аспекте.
Конъюгаты антитело-препарат (ADC — Antibody-Drug Conjugates) представляют собой инновационный терапевтический подход, который объединяет моноклональное антитело с химиотерапевтическим агентом с помощью специального химического линкера. Моноклональное антитело распознает специфическую мишень на поверхности раковой клетки и связывается с ней, в результате чего цитотоксическое вещество попадает непосредственно в опухолевую клетку. Линкеры, используемые в структуре ADC, могут быть расщепляемыми или нерасщепляемыми, а конъюгация достигается различными методами, включая использование лизина и цистеина.
В отличие от традиционной химиотерапии, которая является системной и повреждает также здоровые клетки, последние позволяют использовать более сильные препараты с меньшим количеством побочных эффектов, что дает наилучшие результаты при многих онкологических заболеваниях. Данные препараты совершают революцию в лечении рака молочной железы, легких, яичников и других онкологических заболеваний.
Первое клиническое исследование ADC было проведено в 1983 году, где использовался конъюгат антитела к раково-эмбриональному антигену и виндезина. В 2000 году первый ADC, Mylotarg от Pfizer (гемтузумаб озогамицин), был одобрен для пациентов старше 60 лет с CD33-положительным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Однако Mylotarg был изъят с рынка в 2010 году из-за отсутствия клинической пользы и более высокого уровня фатальной токсичности по сравнению со стандартной химиотерапией. Затем, в 2017 году, FDA вновь одобрило Mylotarg для комбинированной терапии с DNR и AraC для лечения пациентов в возрасте 15 лет и старше, ранее не получавших лечения, с de novo CD33-положительным острым миелоидным лейкозом.
T-DM1 стал первым конъюгатом антитело-препарат, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) на основании результатов исследования EMILIA. В настоящее время, после неоадъювантной терапии, на основании данных исследования KATHERINE, его применение было расширено в качестве адъювантной терапии остаточного заболевания при ранней стадии HER2-положительного рака молочной железы. В отличие от традиционной химиотерапии, которая неселективно воздействует на быстро делящиеся клетки, T-DM1 действует непосредственно на опухолевые клетки, экспрессирующие HER2, тем самым повышая противоопухолевую активность и снижая системную токсичность.
В настоящее время более 200 кандидатов в ADC находятся на стадии клинических исследований. Проводится отбор антител, определение цитотоксической нагрузки, разработка химических линкеров и методов конъюгации, которые влияют на соотношение препарата и антитела, терапевтическую эффективность, стабильность и безопасность. Такие методы, как «клик-химия», специфичная к цистеину или лизину конъюгация и методы сайт-специфической конъюгации, включая ферментативно или химически расщепляемые линкеры, необходимы для выбора правильного препарата. В разработке конъюгатов антитело-препарат в основном доминирует создание препаратов, направленных против HER2, TROP2, EGFR и Claudin18.2.
Развитие конъюгатов антитело-препарат представляет собой важный переходный шаг для развития в Грузии точной и основанной на современных стандартах онкологической сферы. В настоящее время в Грузии доступны: Кадсила (T-DM1) — HER2-таргетный ADC, который используется при HER2-положительном заболевании молочной железы. Также Энхерту (трастузумаб дерукстекан), который содержит гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против HER2. Их полная интеграция в клиническую практику способствует дальнейшему развитию алгоритмов лечения, основанных на биомаркерах, и междисциплинарных методов лечения. Это изменение выравнивает грузинскую онкологию с современными международными стандартами лечения, разработанными такими организациями, как Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) и Американское общество клинической онкологии (ASCO).
Автор: Нино Брегадзе, MD, ординатор клинической онкологии
