მიზანმიმართული ქიმიოთერაპიის იდეა გერმანელმა მეცნიერმა, პოლ ერლიხმა, გასული საუკუნის დასაწყისში წამოაყენა. მისი „ჯადოსნური ტყვია“ ციტოტოქსინს არასასურველ უჯრედებში არსებულ სასურველ სტრუქტურებზე მიმართავდა, ჯანსაღი ქსოვილების დაზოგვით. მისმა იდეებმა საფუძველი ჩაუყარა თანამედროვე ქიმიოთერაპიის განვითარებას და მნიშვნელოვანი როლი ითამაშა მედიცინის ტრანსფორმაციაში – არასპეციფიკური მკურნალობიდან მიზანმიმართულ, დაავადებაზე ორიენტირებულ თერაპიამდე.
ქიმიოთერაპიული პრეპარატების მოქმედების მექანიზმი ძირითადად გულისხმობს სიმსივნური უჯრედების განადგურებას მათი ზრდისა და დაყოფის პროცესებში ჩარევით, მათ შორის დნმ-ის სინთეზის დარღვევით, რნმ-ის ტრანსკრიფციასა და ცილის სინთეზზე ზემოქმედებით . მიუხედავად იმისა, რომ ამ მიდგომას აქვს ფართო სიმსივნის საწინააღმდეგო სპექტრი, ის ასევე მოქმედებს ნორმალურ უჯრედებზე, რაც იწვევს ისეთი გვერდითი მოვლენების განვითარებას, როგორიცაა: ძვლის ტვინის სუპრესიის ხარჯზე_ ნეიტროპენია, ანემია; კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში ხდება ჯანსაღი ლორწოვანის ჩამოფრცქვნა, რაც გულისრევის, მუკოზიტებისა თუ სხვადასხვა ანთებითი პროცესების გამომწვევია; ხშირ შემთხვევაში ზიანდება თმის ფოლიკულები და ვითარდება თმის ცვენა … ეს და სხვა სიმპტომები ახდენენ პაციენტის ცხოვრების ხარისხის მკვეთრად გაუარესებას, როგორც ფიზიკურ ისე ფსიქოლოგიურ ასპექტში.
ანტისხეულ-წამლის კონიუგატები (ADC – Antibody-Drug Conjugates) წარმოადგენს ინოვაციურ თერაპიულ მიდგომას, რომელიც მონოკლონურ ანტისხეულს ქიმიოთერაპიულ აგენტთან სპეციალური ქიმიური ლინკერის საშუალებით აერთიანებს. მონოკლონური ანტისხეული ამოიცნობს კიბოს უჯრედის ზედაპირზე არსებულ სპეციფიკურ სამიზნეს და მას უკავშირდება, რის შედეგადაც ციტოტოქსიკური ნივთიერება უშუალოდ სიმსივნურ უჯრედში ხვდება. ADC-ის სტრუქტურაში გამოყენებული ლინკერები შეიძლება იყოს გახლეჩადი ან არაგახლეჩადი, ხოლო კონიუგაცია სხვადასხვა მეთოდით მიიღწევა, მათ შორის ლიზინისა და ცისტეინის გამოყენებით.
ტრადიციული ქიმიოთერაპიისგან განსხვავებით, რომელიც სისტემურია და აზიანებს ჯანმრთელ უჯრედებსაც, ეს უკანასკნელი საშუალებას იძლევა უფრო ძლიერი პრეპარატების გამოყენებისა ნაკლები გვერდითი მოვლენებით, რაც მრავალი სიმსივნური დაავადების შემთხვევაში საუკეთესო შედეგებს გვაძლევს. აღნიშნული პრეპარატები რევოლუციას ახდენენ ძუძუს კიბოს, ფილტვის, საკვერცხის და სხვა სიმსივნური დაავადების მკურნალობაში.
ADC-ის პირველი კლინიკური კვლევა 1983 წელს ჩატარდა, სადაც გამოყენებული იყო ანტიკანცეროემბრიონული ანტიგენის ანტისხეული-ვინდეზინის კონიუგატი. 2000 წელს პირველი ADC, Pfizer-ის Mylotarg (გემტუზუმაბ ოზოგამიცინი), დამტკიცდა CD33-დადებითი მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (AML) მქონე 60 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის. თუმცა, Mylotarg ბაზრიდან ამოიღეს 2010 წელს კლინიკური სარგებლის არარსებობის და სტანდარტულ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით მაღალი ფატალური ტოქსიკურობის მაჩვენებლის გამო. შემდეგ, 2017 წელს, FDA-მ კიდევ ერთხელ დაამტკიცა Mylotarg DNR-თან და AraC-თან კომბინირებული თერაპიისთვის, 15 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ადრე არ ჰქონდათ მკურნალობა, de novo CD33 დადებითი მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის დროს.
T-DM1 იყო პირველი ანტისხეულ-წამლის კონიუგატი, რომელიც დამტკიცდა სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ HER2-დადებითი მეტასტაზური სარძევე ჯირკვლის კიბოს (MBC) სამკურნალოდ EMILIA კვლევის შედეგების საფუძველზე. ამჟამად, ნეოადიუვანტური თერაპიის შემდეგ, KATHERINE კვლევის მონაცემების საფუძველზე, მისი გამოყენება გაფართოვდა, როგორც დამხმარე თერაპია ნარჩენი დაავადებისთვის HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს ადრეულ სტადიაზე. ტრადიციული ქიმიოთერაპიისგან განსხვავებით, რომელიც არასელექციურად მოქმედებს სწრაფად გამყოფ უჯრედებზე, T-DM1, მოქმედებს პირდაპირ HER2-ის გამომხატველ სიმსივნურ უჯრედებზე, რითაც იზრდება სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება და მცირდება სისტემური ტოქსიკურობა.
ამჟამად, კლინიკურ კვლევებში 200-ზე მეტი ADC კანდიდატი იმყოფება. ხდება ანტისხეულების შერჩევა, ციტოტოქსიკური დატვირთვის განსაზღვრა, ქიმიური ლინკერებისა და კონიუგაციის მეთოდების შემუშავება, რომლებიც გავლენას ახდენენ წამლისა და ანტისხეულის თანაფარდობაზე , თერაპიულ ეფექტურობაზე, სტაბილურობასა და უსაფრთხოებაზე. ისეთი ტექნიკა, როგორიცაა „click chemistry“, ცისტეინის ან ლიზინ-სპეციფიკური კონიუგაცია და ადგილ-სპეციფიკური კონიუგაციის მეთოდები, მათ შორის ფერმენტული ან ქიმიურად დაშლადი ლინკერები, აუცილებელია სწორი მედიკამენტის შესარჩევად. ანტისხეულ-წამლის კონიუგატების შერჩევაში ძირითადად დომინირებს HER2, TROP2, EGFR და Claudin18.2 -ის წინააღმდეგ მიმართული პრეპარატების შემუშავება.
ანტისხეულ-წამლის კონიუგატების განვითარება წარმოადგენს მნიშვნელოვან გარდამავალ ნაბიჯს საქართველოში ზუსტი და თანამედროვე სტანდარტებზე აგებული ონკოლოგიური სფეროს განსავითარებლად. ამჟამად საქართველოში ხელმისაწვდომია: კადცილა (T-DM1) — HER2-მიზნობრივი ADC, რომელიც HER2-დადებითი სარძევე ჯირკვლის დაავადების დროს გამოიყენება. ასევე, ენჰერტუ (ტრასტუზუმაბ დერუქსტეკანი) _ რომელიც შეიცავს ჰუმანიზებულ ანტი-HER2 IgG1 მონოკლონურ ანტისხეულს . მათი კლინიკურ პრაქტიკაში სრულად ინტეგრაცია ხელს უწყობს ბიომარკერებზე დაფუძნებული მკურნალობის ალგორითმების და მულტიდისციპლინური მკურნალობის მეთოდების მეტად განვითარებას. ეს ცვლილება ათანაბრებს ქართულ ონკოლოგიას თანამედროვე საერთაშორისო მკურნალობის სტანდარტებთან, რომლებიც შემუშავებულია ისეთი ორგანიზაციების მიერ, როგორიცაა სამედიცინო ონკოლოგიის ევროპული საზოგადოება (ESMO) და კლინიკური ონკოლოგიის ამერიკული საზოგადოება (ASCO).
ავტორი: ნინო ბრეგაძე, MD, კლინიკური ონკოლოგიის რეზიდენტი
