Существуют заболевания, которые не заявляют о себе — они накапливаются. Изменение размера кольца, трансформация черт лица, упорная головная боль, которую годами списывают на другие причины, прежде чем наконец устанавливается диагноз. К моменту выявления акромегалии организм зачастую уже в течение десятилетия несёт её последствия. Это состояние требует как клинической настороженности, так и сложного долгосрочного ведения — область, которую профессор Aart Jan (AJ) van der Lely, MD, PhD на протяжении своей карьеры не только изучал, но и во многом определял. Бывший руководитель отделения эндокринологии Медицинского центра Университета Эразма в Роттердаме, а также бывший президент Европейского общества эндокринологии и Pituitary Society, он привносит в эту тему взгляд, сформированный десятилетиями работы в центре этой области.
Нам представилась возможность поговорить с профессором van der Lely на 8-м ежегодном Международном конгрессе клинической эндокринологии в Тбилиси, где он представил доклад о диагностике и лечении акромегалии. Последовавшая беседа охватила хирургическую тактику и последовательность фармакотерапии, системное бремя заболевания, а также развивающуюся роль кишечных гормонов в эндокринологических исследованиях.
Акромегалия связана с длительной диагностической задержкой — пациенты годами имеют симптомы, прежде чем диагноз становится очевидным. Какие факторы этому способствуют — медленное прогрессирование болезни, неспецифическая клиническая картина или другие причины?
Это в некоторой степени зависит от возраста. Если у ребёнка — что бывает крайне редко — имеется опухоль гипофиза, секретирующая гормон роста, он становится значительно крупнее, и это сразу заметно. Если в 12 или 14 лет рост уже достигает 1,8 метра, кто-то почти наверняка обратится к врачу, и диагноз будет установлен.
В более старшем возрасте, однако, изменения происходят гораздо более постепенно. У людей 50–70 лет члены семьи часто считают, что это просто нормальное старение или что «дядя Сэм всегда такой был». Из-за медленного прогрессирования родственники могут годами не замечать ничего необычного. Иногда сосед или член семьи с медицинским образованием может обратить внимание, но это происходит ненадёжно.
Второе препятствие — первичное звено здравоохранения. Врачи общей практики редко ожидают встретить акромегалию в своей карьере. В Нидерландах мы пытались провести простое вмешательство: отправили врачам общей практики одностраничную листовку с фотографией пациента с акромегалией, предоставили номер телефона и попросили измерять IGF-1, если они видят пациента с подобной внешностью. Через четыре месяца мы повторили рассылку и ожидали увеличения числа диагнозов. Ничего не произошло.
По моему опыту, сократить время между началом заболевания и установлением диагноза очень трудно. Это кошмар. Так не должно быть, но это проклятие редких заболеваний: даже врачи не верят, что когда-либо встретят пациента с таким состоянием, потому что оно настолько редкое.
Основной тест — IGF-1, но иногда результаты GH неочевидны. Какую роль играет тестирование GH в диагностике, и как подтверждается акромегалия в менее очевидных или пограничных случаях?
В очевидных случаях я обычно могу клинически понять, что у пациента нет акромегалии, ещё до каких-либо анализов крови. Если есть сомнения — измерьте IGF-1. Нормальный IGF-1 практически исключает заболевание, и дальнейшее обследование не требуется. Повышенный IGF-1 в большинстве случаев устанавливает диагноз — важное исключение составляют лица, которые могут использовать экзогенный гормон роста, например некоторые бодибилдеры.
Если остаётся неопределённость, пероральный глюкозотолерантный тест (OGTT) с серийным измерением GH остаётся «золотым стандартом»: отсутствие подавления GH на фоне глюкозной нагрузки подтверждает диагноз. Однако на практике необходимость в OGTT возникает редко. Он безопасен и всегда может быть выполнен при необходимости.
Один практический совет, который я даю врачам, редко сталкивающимся с акромегалией: забудьте о случайных измерениях GH и используйте IGF-1 как основной скрининговый тест.
Лечение также существенно изменилось. Препараты первой генерации обеспечивали контроль примерно у 40% пациентов, тогда как новые препараты повышают этот показатель до 60–70%. В чём причина? Чем новые аналоги соматостатина отличаются от более ранних вариантов?
В начале 1980-х первым доступным фармакологическим вариантом был бромокриптин, затем в той же декаде появился октреотид в форме подкожных инъекций. Позднее стали доступны пролонгированные формы (long-acting release, LAR), а также ланреотид автогель. Эти два препарата в целом сопоставимы по эффективности, хотя стоит отметить, что существует очень мало проспективных исследований, оценивавших эффективность в «неотобранной» популяции пациентов. Этот показатель составляет примерно 40–50%, то есть примерно половина пациентов остаётся недостаточно контролируемой и нуждается в дополнительной терапии. Однако это не относится к контролю размера опухоли, где эффективность превышает 80%.
Появление антагонистов рецептора гормона роста с 2004 года существенно изменило ситуацию. По нашему опыту, практически все пациенты могут достичь биохимического контроля с помощью антагониста рецептора GH. Единственным доступным препаратом этого класса является пегвисомант, хотя разрабатываются и новые соединения. Я активно сотрудничал с Pfizer, чтобы побудить врачей назначать адекватные дозы, поскольку на горизонте 10 лет мы наблюдаем, что примерно 70% пациентов, получающих пегвисомант — либо в монотерапии, либо в комбинации с аналогами соматостатина — достигают контроля. Однако средняя назначаемая доза остаётся чуть выше 20 мг в сутки, несмотря на то что инструкция допускает до 30 мг. До сих пор неясно, почему врачи продолжают использовать 20 мг у пациентов с сохраняющимся повышенным IGF-1. Очевидно, что есть пространство для увеличения дозы. У отдельных, мотивированных пациентов мы применяем препарат off-label в существенно более высоких дозах.
С фармакологической точки зрения пегвисомант является конкурентным антагонистом рецептора GH. Следовательно, базовая фармакология подсказывает, что при достаточной дозе он способен занять все доступные рецепторы — и теоретически, и практически возможно вызвать функциональный дефицит GH даже у пациентов с акромегалией. Поэтому, если пегвисомант доступен, он должен использоваться в адекватной дозе.
Существует также распространённое заблуждение относительно времени его действия, связанное с тем, что клиницисты привыкли к шестимесячному периоду оценки эффективности аналогов соматостатина. Эта модель к пегвисоманту не применима. Равновесная концентрация достигается в течение шести недель, поэтому если IGF-1 остаётся повышенным на этом этапе, дозу следует увеличивать без задержки. Что касается режима введения, хотя в инструкции указаны ежедневные инъекции, пациенты с хорошим ответом могут быть переведены на еженедельные инъекции, что для многих значительно удобнее.
Вопрос не только «что работает», но и «какая правильная последовательность». У пациента с крупной опухолью: начинать с операции, затем медикаментозная терапия, или сначала медикаменты для уменьшения опухоли перед операцией?
Во многих случаях опухоль распространяется за пределы турецкого седла, и особенно инвазия в кавернозный синус является сильным предиктором исхода хирургического лечения. В таких ситуациях, если доступны аналоги соматостатина, предоперационное уменьшение опухоли является оправданной стратегией. Логика проста: удаление максимально возможного объёма опухоли приводит к тому, что оставшаяся ткань продуцирует меньше GH. При меньшей гормональной нагрузке вероятность того, что одни лишь аналоги соматостатина обеспечат достаточный биохимический контроль, существенно возрастает.
С другой стороны, у пожилых пациентов с относительно небольшой — хотя всё же макроаденомой — опухолью мы всё чаще склоняемся к отказу от операции, поскольку такие пациенты нередко хорошо контролируются на аналогах соматостатина, при необходимости в комбинации с пегвисомантом. В этом контексте хирургическое уменьшение объёма опухоли не требуется для оптимизации ответа на медикаментозную терапию.
Таким образом, подход всегда индивидуален. При этом важно подчеркнуть, что современная эндоскопическая хирургия обладает значительным потенциалом удаления опухоли — как при первичном вмешательстве, так и при повторной операции. Однако при истинной инвазии кавернозного синуса — именно инвазии, а не просто компрессии или смещения — вероятность хирургического излечения падает ниже 10%. В таких случаях крайне важно, чтобы врач и пациент приняли взвешенное совместное решение, сопоставляя реальную вероятность излечения с хирургическими рисками и доступными альтернативами медикаментозного лечения.
Сегодня практически невозможно встретить пациентов только с одним заболеванием. Когда вы ведёте пациента с множественными коморбидностями — сердечно-сосудистые заболевания, диабет, возможно, патология костной системы — как вы решаете, какой риск следует приоритизировать в первую очередь? Это сама опухоль, метаболический риск или сердечно-сосудистый риск? (поскольку мы знаем, что некоторые препараты нормализуют IGF-1, но не уменьшают опухоль, тогда как другие уменьшают опухоль, но могут ухудшать контроль глюкозы)
Именно здесь выбор фармакологического препарата становится особенно значимым. Аналоги соматостатина первого поколения — октреотид и ланреотид — оказывают вариабельное влияние на гликемический контроль; у разных пациентов они могут как улучшать, так и ухудшать его. Аналог второго поколения, пасиреотид, представляет собой совершенно иной случай: он надёжно ухудшает гликемический контроль и даже может спровоцировать развитие нового сахарного диабета. Учитывая, что пациенты с акромегалией уже имеют повышенный сердечно-сосудистый риск, я резервирую пасиреотид для строго отобранных случаев, когда другие варианты исчерпаны, именно потому, что существуют альтернативные препараты с более благоприятным метаболическим профилем.
Наш текущий подход заключается в том, что практически всем пациентам мы назначаем комбинацию аналогов соматостатина и низких доз пегвисоманта, и для этого есть чёткое физиологическое обоснование. Аналоги соматостатина эффективны в подавлении продукции IGF-1 — нормализуя его примерно у половины пациентов — однако они значительно менее эффективны в прямом снижении концентрации GH, которая может оставаться повышенной. Пациенты, разумеется, не сообщают об уровне GH; они сообщают о своих симптомах. Они предъявляют жалобы на сохраняющиеся головные боли, усталость и артралгии — проявления продолжающейся активности GH в периферических тканях вне печени, даже при нормализованном IGF-1. Это важный момент: опора исключительно на IGF-1 при монотерапии аналогами соматостатина приводит к риску переоценки эффективности лечения. У пациента с нормальным IGF-1 может сохраняться остаточная, низкоактивная форма акромегалии в других тканях.
Добавление низких доз пегвисоманта для блокирования этого остаточного эффекта GH приводит к значимому улучшению сразу по нескольким параметрам — качество жизни, гликемический контроль, артериальная гипертензия и отёки — практически у всех пациентов. По этой причине мы настоятельно выступаем за комбинированную терапию с самого начала, а не за последовательную стратегию, при которой сначала назначаются аналоги соматостатина, а пегвисомант добавляется только при неэффективности. С нашей точки зрения, комбинация представляет собой наиболее физиологически обоснованный и клинически эффективный подход.
Более широко: рассматриваете ли вы акромегалию как системное заболевание, а не только как опухоль гипофиза, особенно учитывая её метаболические и сердечно-сосудистые эффекты?
Чтобы оценить системную сложность акромегалии, полезно рассмотреть, как GH и IGF-1 ведут себя при других метаболических состояниях. Возьмём сахарный диабет 1 типа: даже при лечении инсулином — будь то инсулиновая помпа или множественные ежедневные инъекции — у этих пациентов уровень GH находится в диапазоне, характерном для акромегалии, тогда как IGF-1 остаётся низким. Парадоксально, но их риск сердечно-сосудистых заболеваний и рака ниже, чем при сахарном диабете 2 типа. При диабете 2 типа наблюдается обратная картина: IGF-1 относительно повышен, тогда как GH резко подавлен — часто до уровня, неотличимого от дефицита GH — однако риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований существенно выше, чем в общей популяции. Это показывает, что патологические последствия не обусловлены одним гормоном в изоляции, а являются результатом динамического взаимодействия GH, IGF-1 и инсулина.
При акромегалии повышены и GH, и IGF-1, что могло бы привести к ожиданию значительно увеличенной онкологической заболеваемости. Однако на практике этого не наблюдается. Возможно лишь умеренное повышение риска рака, но оно значительно меньше, чем при диабете 2 типа или ожирении. Картина, таким образом, крайне сложна, и любая попытка интерпретировать её через один гормональный путь неизбежно приведёт к неполному и потенциально искажённому пониманию.
Профиль сердечно-сосудистого риска при акромегалии также имеет особый характер. Он определяется не столько атеросклерозом, сколько патологической органомегалией — сердце увеличивается, становясь склонным к аритмиям и структурной дисфункции. Этот риск особенно выражен у пациентов, ранее получавших облучение гипофиза, у которых частота цереброваскулярных событий повышена примерно в четыре раза. Таким образом, это крайне сложная картина.
Ваши исследования гастроинтестинальных гормонов в норме столь же значимы, как и работа по гипофизу. Растёт интерес к тому, могут ли кишечные гормоны, такие как GLP-1 и гастрин, модулировать секрецию GH. Видите ли вы здесь биологически значимый путь, и может ли он иметь клиническое значение для будущих терапий?
Пути кишечных гормонов, безусловно, представляют значительный интерес для будущих терапевтических подходов при широком спектре состояний — хотя я, по крайней мере на данном этапе, менее убеждён, что акромегалия будет среди них. Недавно я общался с президентом организации поддержки пациентов с заболеваниями гипофиза в США, и она упомянула, что заметное число пациентов с акромегалией в настоящее время используют агонисты рецептора GLP-1 и сообщают о выраженном улучшении симптомов. Механистическая основа этого остаётся для меня неясной. Одна из возможных гипотез, заслуживающих изучения, — наличие аномальных рецепторов GLP-1 в ткани опухоли гипофиза. Уже имеются данные о том, что эктопическая экспрессия рецепторов GIP на соматотропных аденомах может объяснять атипичные реакции в тесте с глюкозной нагрузкой, что указывает на то, что случайная экспрессия рецепторов в опухолевой ткани уже описана. Эти наблюдения могут в дальнейшем дать важные физиологические инсайты. Тем не менее, на данный момент я не вижу чётко определённой механистической связи между кишечными гормонами и ключевым патофизиологическим процессом акромегалии.
