Что происходит с иммунной системой, когда человек доживает до 110 лет? Разрушается ли она под воздействием десятилетий износа, уступая неизбежному возрастному снижению, известному как иммуносенесценция? Или она находит способы продолжать функционировать, работая иначе, чем в молодости?
Этот вопрос важен не только для понимания экстремального долголетия, но и для переосмысления здорового старения. Сверхдолгожители — люди, достигшие возраста 110 лет и старше, — являются не просто исключением с точки зрения продолжительности жизни; после 100 лет они сохраняют удивительно хорошее здоровье, успешно избегая или откладывая развитие основных причин смерти, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания и деменция.
Когда исследователи проанализировали иммунные клетки десяти сверхдолгожителей, они обнаружили нечто неожиданное. Редкая субпопуляция T-клеток, обычно представленная в небольшом количестве на протяжении всей жизни, к 110 годам значительно увеличивалась. Несмотря на высокую степень дифференцировки, эти клетки не демонстрировали признаков истощения. Вместо угасающей системы они выявили иммунную систему, уникальным образом адаптированную к глубокой старости.
Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, предполагает, что старение иммунной системы не является простым процессом угасания, а представляет собой процесс избирательной адаптации. Мы поговорили с руководителем исследования Косукэ Хасимото об этом открытии, трудностях изучения исключительно редкой группы людей и совпадениях последовательностей с базами данных онкологических пациентов, которые порождают больше вопросов, чем ответов.
Что изначально побудило вас изучать иммунную систему сверхдолгожителей и в какой момент вы поняли, что наблюдаете нечто, способное изменить наше представление об иммунном старении?
Мой профессиональный опыт связан с биоинформатикой и одноклеточной геномикой, а сотрудничество между RIKEN и Университетом Кэйо предоставило мне редкую возможность изучать сверхдолгожителей. Меня особенно fascинирует то, что люди, достигающие 110 лет, часто уже примерно в 100-летнем возрасте имеют удивительно хорошее здоровье; у них большая продолжительность периода здоровой жизни, а не просто большая продолжительность жизни.
Переломным моментом стало наше исследование 2019 года, в котором мы обнаружили выраженное клональное увеличение количества цитотоксических CD4-положительных T-клеток у сверхдолгожителей. С этого момента вопрос заключался уже не только в том, что именно угасает с возрастом, но и в том, продолжают ли отдельные компоненты иммунной системы адаптироваться.
Что было самым сложным в изучении сверхдолгожителей, учитывая, насколько они исключительно редки?
В любой момент времени в Японии насчитывается лишь около 150 сверхдолгожителей, поэтому получение образцов от десяти из них само по себе было значительным достижением, ставшим возможным благодаря многолетней работе Университета Кэйо по привлечению участников.
Для меня самой сложной частью было время. Одноклеточные наборы данных были очень большими, и мы изучали множество характеристик иммунных клеток, выходящих за рамки CD4 CTL. Нам также пришлось объединить общедоступные наборы данных, охватывающие разные возрастные группы, и проверить, сохраняются ли полученные результаты во всех этих наборах. Проект занял несколько лет.
Доминирующая концепция в иммунологии — «иммуносенесценция», то есть представление о том, что иммунная система неизбежно угасает с возрастом. Ваши результаты предполагают нечто иное: мы наблюдаем угасание или адаптацию? И если речь идёт об адаптации, к чему именно адаптируется иммунная система?
И то и другое. Хорошо известные признаки иммунного старения, такие как снижение образования новых T-клеток, действительно существуют. Однако у сверхдолгожителей количество CD4 CTL значительно увеличивалось, и эти клетки имели высокую степень дифференцировки, но при этом не демонстрировали явных признаков истощения и по-прежнему отвечали на стимуляцию — по крайней мере, ex vivo. Это выглядит как избирательная адаптация, а не простое ухудшение функции.
Мы предполагаем, что они адаптируются к постоянным воздействиям, которые накапливаются с возрастом: сенесцентным клеткам, аномальным клеткам и реактивации латентных вирусов. Выявление точных мишеней является нашей главной целью.
CD4 CTL, по-видимому, нарушают классические представления из учебников: нас учат, что CD4-клетки являются клетками-помощниками, а CD8-клетки — клетками-киллерами, однако эти клетки выполняют обе функции. Можете объяснить, что именно они делают и почему обнаружение их в таком большом количестве у сверхдолгожителей оказалось настолько неожиданным?
CD4 CTL — это CD4-положительные T-клетки, которые также способны непосредственно уничтожать клетки-мишени. В крови здоровых людей они встречаются редко и главным образом изучались при хронических инфекциях, онкологических и воспалительных заболеваниях.
Среди всех T-клеток медианная доля CD4 CTL составляла 4,0% у людей в возрасте от 70 до 90 лет, 9,6% у долгожителей в возрасте 100 лет и старше и 17,6% у людей в возрасте 110 лет и старше. В общедоступных данных, охватывающих возраст от 0 до более чем 110 лет, эти клетки остаются малочисленными на протяжении большей части жизни и значительно увеличиваются примерно в возрасте 100 лет.
Накопление высокодифференцированных T-клеток с возрастом хорошо известно, однако нас удивило то, что редкая субпопуляция CD4-клеток стала крупной популяцией вследствие расширения нескольких клонов, не демонстрируя при этом явных признаков истощения.
Одним из наиболее интригующих результатов стало то, что последовательности T-клеточных рецепторов у ваших сверхдолгожителей совпадали с последовательностями, обнаруженными у пациентов с раком лёгкого, молочной железы и печени, хотя ни у одного из ваших сверхдолгожителей этих видов рака не было. Как вы интерпретируете этот результат и насколько уверенно мы можем судить о значении этих совпадений?
Это важное наблюдение, и я считаю, что к этим совпадениям пока следует относиться как к предположительным. Мы сопоставляли только цепь бета T-клеточного рецептора (TCR), а совпадения были выявлены с данными массового секвенирования образцов опухолей. Поэтому само по себе совпадение не доказывает, что клетки распознают один и тот же антиген.
Сейчас мы планируем сравнить наши данные с растущим числом одноклеточных наборов данных, полученных при исследовании рака. Это позволит провести гораздо более прямое сопоставление.
Сверхдолгожители необычны не только потому, что живут так долго, но и потому, что так долго сохраняют здоровье. Как вы думаете, являются ли CD4 CTL частью объяснения этого феномена или они лишь один элемент гораздо более сложной картины?
Наше исследование имеет поперечный дизайн, поэтому оно не позволяет установить причинно-следственные связи. Тем не менее для достижения 110-летнего возраста в хорошем состоянии здоровья необходимо одновременное выполнение множества условий, и сохранение функции иммунной системы в глубокой старости, вероятно, является одним из них.
Наши данные позволяют предположить, каким образом это может происходить: не за счёт сохранения молодой иммунной системы, а посредством её перестройки, при которой T-клеточные ответы сосредоточиваются на постоянных мишенях, накапливающихся с возрастом. Расширение популяции CD4 CTL может быть одним из видимых признаков такой перестройки.
Учитывая ограничения исследования — небольшой размер выборки, анализ, ограниченный клетками крови, и другие факторы, — что необходимо для перехода от «это fascinирует» к «это можно использовать в клинической практике»?
Самое большое ограничение заключается в том, что мы изучали только T-клетки, циркулирующие в крови. Если CD4 CTL действительно выполняют ту функцию, которую мы предполагаем, они должны уничтожать клетки где-то в организме, и нам необходимо установить, где именно это происходит.
Рак является одним из возможных вариантов, однако они с таким же успехом могут удалять сенесцентные клетки кожи или уничтожать аномальные антигенпрезентирующие клетки. Первый шаг — выяснить, где находятся эти клетки и чем они занимаются; вопрос о том, можно ли перевести эти результаты в клиническую практику, следует рассматривать уже после этого.
Какое исследование вы хотите провести следующим?
В дальнейшем я хочу изучить T-клетки, которые инфильтрировали ткани и опухоли. Первый шаг — работа с общедоступными данными: сейчас существуют одноклеточные наборы данных, полученные из многих тканей человека. Почти ни один из них не включает людей старше 100 лет, однако CD4 CTL должны присутствовать в небольшом количестве даже у более молодых людей, поэтому эти наборы данных могут подсказать нам, где следует искать.
Образцы тканей людей в возрасте 110 лет крайне ограничены, поэтому после выявления наиболее вероятных тканей или мишеней мы сможем подтвердить их у сверхдолгожителей.
Вокруг исследований старения существует много шумихи. Как вы сочетаете воодушевление от этих результатов с необходимой научной осторожностью?
Я не рассматриваю свою работу как исследование способов замедления старения. Наша цель — понять иммунную систему, надеясь, что однажды это понимание поможет лечить заболевания. Наше исследование рассматривает лишь один аспект долголетия — иммунную систему. Это лишь одно из многих условий, необходимых для достижения 110-летнего возраста, и ни одного из них по отдельности недостаточно.
Наиболее значимые факторы здорового старения — это то, что уже известно каждому: умеренная физическая активность, разумное питание, полноценный сон и спокойное состояние ума. Поэтому, когда воодушевление опережает доказательства, самое полезное, что я могу сделать, — напомнить людям об этом.
Если бы вы могли оставить читателям одно ключевое сообщение, которое помогло бы им понять, на каком этапе действительно находятся эти результаты, что бы это было?
Иммунное старение может быть не просто процессом угасания. Даже в глубокой старости иммунная система всё ещё может избирательно адаптироваться к постоянным воздействиям. Именно это позволяют утверждать имеющиеся сегодня данные.
Где именно эти клетки действуют в организме, что они распознают и действительно ли они способствуют здоровому старению — вот открытые вопросы, на которые нам теперь необходимо ответить.
