Современная онкология все больше опирается на интеграцию анатомических, гистопатологических и молекулярных данных. Глубокое понимание биологических особенностей опухоли является важной предпосылкой для персонализации лечения, оценки терапевтического ответа и мониторинга прогрессирования заболевания. В этом процессе особое внимание привлекает жидкостная биопсия — минимально инвазивный подход, позволяющий исследовать ассоциированный с опухолью материал в биологических жидкостях.
Тканевая биопсия остается фундаментальным методом морфологической диагностики и многих молекулярных исследований опухолей. Однако она отражает образец, полученный из конкретной локализации в конкретный момент времени. Особенно при метастатическом заболевании геномные различия между разными очагами и клонами опухоли — гетерогенность опухоли — могут усложнять выбор лечения. Кроме того, получение ткани иногда технически сложно, клинически рискованно или невозможно.
Жидкостная биопсия создает возможность частичного преодоления этих ограничений. Одним из ее наиболее важных направлений является анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК, ctDNA), который занимает все более важное место в развитии прецизионной онкологии.
Однако при оценке возможностей этой технологии главный вопрос заключается не только в том, можем ли мы обнаружить ДНК опухолевого происхождения на более ранних сроках. Не менее важно, меняет ли эта информация клинические решения и улучшает ли она в конечном итоге исходы для пациента.
Что такое жидкостная биопсия, вкДНК (cfDNA) и цоДНК (ctDNA)?
Жидкостная биопсия представляет собой метод исследования ассоциированного с опухолью материала в биологических жидкостях. Чаще всего для анализа используется плазма крови, хотя в зависимости от конкретной клинической цели и типа опухоли могут применяться и другие биологические жидкости.
В рамках жидкостной биопсии возможна оценка различных биомаркеров, в том числе:
-
Внеклеточная свободная ДНК (вкДНК, cfDNA);
-
Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК, ctDNA);
-
Циркулирующие опухолевые клетки.
cfDNA — это фрагменты ДНК, присутствующие во внеклеточном пространстве, включая плазму крови, которые высвобождаются в результате клеточных процессов, таких как апоптоз и некроз. ctDNA представляет собой ту фракцию cfDNA, которая происходит из опухолевых клеток.
ctDNA может содержать связанные с опухолью геномные изменения, включая однонуклеотидные варианты, небольшие инсерции и делеции, изменения числа копий генов и определенные структурные перестройки. Их выявление зависит от применяемой технологии тестирования, аналитической чувствительности и конкретного типа изменения.
На количество и обнаруживаемость ctDNA влияют тип опухоли, стадия заболевания, объем опухолевой массы, анатомическая локализация, биологические особенности опухолевых очагов и эффект лечения. Соответственно, не все опухоли выделяют в кровь одинаковое количество ctDNA.
Анализ плазмы может предоставить информацию о ДНК, высвобожденной из нескольких опухолевых очагов, и выявить геномные изменения, которые не были представлены в отдельно взятом образце ткани. Тем не менее, он не может обеспечить выявление всех опухолевых клонов и клинически значимых изменений.
Основные подходы к тестированию ctDNA
В исследовании ctDNA выделяют два основных подхода.
Тесты, основанные на информации об опухоли (tumor-informed assays) — первоначально анализируют геномные характеристики опухолевой ткани пациента. Затем в плазме ведется поиск конкретно выбранных, характерных для опухоли изменений. Этот подход особенно важен в исследованиях мониторинга молекулярной остаточной болезни.
Тесты на основе плазмы (plasma-only assays) — используются для выявления генетических изменений в плазме крови без предварительного геномного профилирования опухолевой ткани. Их преимущество заключается в том, что они могут быть полезны, когда образец ткани недоступен, недостаточен или когда результаты исследования ткани не могут быть получены в клинически значимые сроки.
Выбор между этими подходами зависит от клинического вопроса, валидированных характеристик теста и того, какое решение планирует принять врач на основании полученного результата. Отрицательный или неинформативный результат тестов на основе плазмы не всегда исключает наличие целевого генетического изменения; в таких случаях, с учетом клинической ситуации, может потребоваться исследование ткани.
Клиническое применение: от геномного профилирования к молекулярному мониторингу
1. Выбор лечения и оценка терапевтической резистентности
Одним из важнейших клинических применений ctDNA является выявление клинически значимых геномных изменений для подбора терапии при далеко зашедших стадиях злокачественных новообразований.
При определенных опухолях, когда имеется соответствующее биомаркерное показание и утвержденная опция лечения, геномное профилирование на основе плазмы может способствовать выбору таргетной терапии. Это особенно важно, когда проведение тканевой биопсии невозможно или связано со значительным риском.
В процессе лечения изменения молекулярного профиля ctDNA могут предоставить дополнительную информацию об эволюции опухоли и изменениях, связанных с резистентностью. Однако клиническая интерпретация этих изменений должна основываться на возможностях конкретного теста, типе опухоли, режиме лечения и других клинических данных.
Важно, чтобы динамика концентрации ctDNA или отдельного молекулярного изменения не рассматривалась изолированно как окончательное доказательство ответа на лечение или прогрессирования заболевания.
2. Молекулярная остаточная болезнь и оценка риска рецидива
Одним из наиболее перспективных направлений жидкостной биопсии является оценка молекулярной остаточной болезни (МОБ, MRD).
MRD подразумевает выявление молекулярных признаков заболевания, оставшихся после лечения, в тех случаях, когда стандартными клиническими или радиологическими методами обнаружить заболевание не удается.
После радикального хирургического вмешательства или иного лечения, проведенного с целью излечения, выявление ctDNA может быть связано с повышенным риском рецидива. При некоторых опухолях молекулярные признаки фиксируются до клинического или радиологического выявления рецидива.
Эта возможность дает важную прогностическую информацию и создает перспективу более точной стратификации риска пациентов. Однако прогностическая ценность сама по себе не подтверждает клиническую полезность: выявление группы пациентов с высоким риском рецидива не означает автоматически, что изменение лечения на основе теста улучшит выживаемость или качество жизни.
Поэтому использование ctDNA при оценке MRD следует отличать от интенсификации, деэскалации или изменения лечения на основании его результатов. Такие решения требуют подтверждения полезности в соответствующих клинических исследованиях.
Что показывают клинические исследования?
Исследование DYNAMIC: колоректальный рак
Одним из важных примеров стратегии ведения на основе ctDNA является рандомизированное исследование DYNAMIC, проведенное среди пациентов со стадией II рака толстой кишки.
В исследовании сравнивались стратегия назначения адъювантной химиотерапии на основе результатов ctDNA и ведение по стандартным клинико-патологическим критериям. В группе на основе ctDNA адъювантную химиотерапию получили 15% пациентов, а в группе стандартного ведения — 28%. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 93,5% и 92,4% соответственно. Результаты показали, что в исследуемой популяции стратегия на основе ctDNA снизила применение химиотерапии таким образом, что показатель безрецидивной выживаемости по заранее определенному критерию исследования оказался не хуже по сравнению со стандартным ведением.
Рак молочной железы: прогностическая ценность и клиническая польза
Использование ctDNA при раке молочной железы является предметом активных исследований. Имеющиеся данные указывают на то, что выявление молекулярной остаточной болезни может иметь прогностическое значение и помочь в оценке риска рецидива.
Однако еще предстоит изучить, улучшает ли изменение лечения на основании результатов ctDNA выживаемость пациентов и качество жизни. Соответственно, возможности рутинного мониторинга MRD при ранних стадиях рака молочной железы и руководство лечением по этим результатам должны оцениваться в соответствии с конкретными клиническими доказательствами и действующими рекомендациями.
Может ли жидкостная биопсия обнаружить рецидив до его радиологического проявления?
Выявление молекулярного рецидива до радиологического является одним из наиболее интересных направлений исследования ctDNA.
В некоторых случаях ДНК опухолевого происхождения может быть обнаружена в крови до того, как очаг рецидива достигнет размера, позволяющего выявить его стандартными методами визуализации. Полученная таким образом информация может способствовать более ранней оценке риска рецидива.
Однако раннее обнаружение не означает, что раннее вмешательство обязательно будет эффективным. Положительный результат ctDNA может указывать на молекулярный рецидив, не определяя при этом анатомическое расположение заболевания и не показывая, какое лечение будет эффективным.
Кроме того, более раннее получение информации о молекулярном рецидиве может повысить тревожность пациента, потребность в дополнительных обследованиях и бремя, связанное с лечением, если не существует научно обоснованного вмешательства, которое улучшит окончательный клинический исход.
Поэтому при принятии клинического решения необходимо оценивать не только способность теста выявлять молекулярное изменение, но и практическую пользу действий, предпринятых на основании этой информации.
Руководство ASCO 2026 года: что меняется в клинической практике?
В 2026 году Американское общество клинической онкологии (ASCO) опубликовало руководство по клинической практике, посвященное тестированию ctDNA при солидных опухолях и лимфомах. Документ обобщает имеющиеся данные и определяет клинические ситуации, в которых использование теста может быть целесообразным.
Согласно руководству, тестирование ctDNA для выявления генетических изменений опухоли может рассматриваться тогда, когда:
-
Тестирование на основе ткани затруднено, невозможно или биопсия создает неприемлемый риск для пациента;
-
Результат исследования ткани не может быть получен в клинически необходимые сроки;
-
Утвержденное показание соответствующего лечебного препарата допускает или требует тестирования ctDNA.
Если результат ctDNA отрицательный, неинформативный или не соответствует клинической картине, необходимо рассмотреть возможность исследования ткани. При этом тестирование ctDNA не должно рассматриваться как универсальный заменитель других обязательных диагностических методов.
В руководстве также подчеркивается, что количественные показатели ctDNA или общая концентрация cfDNA не должны использоваться в качестве суррогатных маркеров объема заболевания вне рамок клинических исследований. Рекомендации по оценке MRD и молекулярного рецидива продолжают развиваться и требуют дальнейшего накопления данных в зависимости от типа опухоли и конкретного клинического применения.
Ограничения и проблемы внедрения в клиническую практику
Ложноотрицательные результаты
На ранней стадии заболевания или при небольшом объеме опухолевой массы количество ctDNA может быть ниже порога обнаружения теста. Соответственно, отрицательный результат не исключает наличия остаточной болезни или клинически значимого генетического изменения. В таких случаях интерпретация результата должна основываться на чувствительности теста и клиническом контексте.
Гетерогенность опухоли и изменения неопухолевого происхождения
Несмотря на то, что анализ плазмы может отражать информацию от нескольких опухолевых очагов, не все клоны выделяют в кровь обнаруживаемую ДНК. Кроме того, некоторые генетические изменения могут происходить из неопухолевых клеток. Одним из важных примеров является возрастной клональный гемопоэз, который в определенных случаях может усложнить интерпретацию ctDNA. Поэтому необходимо учитывать технические возможности теста и возможные альтернативные источники результата.
Стоимость и равный доступ
Передовое молекулярное тестирование требует соответствующей лабораторной инфраструктуры, валидированных методов, подготовленного персонала и клинической интерпретации. Стоимость тестирования, механизмы возмещения и доступность последующей таргетной терапии могут значительно различаться в разных системах здравоохранения и группах пациентов.
В условиях ограниченных ресурсов особенно важно оценивать не только техническую точность теста, но и его экономическую эффективность, клиническую пользу и равную доступность. Внедрение инновационной технологии не должно усугублять неравенство среди пациентов с разным доступом к диагностике и современному лечению.
Перспективы на будущее
Дальнейшее развитие жидкостной биопсии продолжится по нескольким направлениям: улучшение аналитической чувствительности, стандартизация методов тестирования, интеграция данных различных биомаркеров и определение тех клинических решений, при принятии которых ctDNA приносит наибольшую пользу.
Особое значение будут иметь проспективные и рандомизированные исследования, оценивающие, улучшает ли интенсификация или деэскалация лечения на основе ctDNA общую выживаемость, безрецидивную выживаемость и качество жизни. При этом также необходима оценка связанной с лечением токсичности, потребности в дополнительных обследованиях и финансового бремени.
Будущие исследования должны отвечать не только на вопрос о том, насколько рано мы можем выявить молекулярное изменение, но и о том, как использовать эту информацию для получения реальной пользы для пациента.
Жидкостная биопсия, в частности анализ ctDNA, является одним из важных развивающихся направлений прецизионной онкологии. Ее применение создает возможность выявлять клинически значимые геномные изменения, оценивать молекулярную эволюцию опухоли и определять риск рецидива в тех случаях, когда стандартная клиническая или радиологическая оценка не дает полной информации.
Однако потенциал технологии должен оцениваться с использованием доказательного подхода. Обнаружение молекулярного изменения, его прогностическая ценность и польза клинического решения, принятого на основании этой информации, — это разные понятия.
Будущее жидкостной биопсии будет зависеть не только от того, насколько рано и точно мы сможем обнаруживать ДНК опухолевого происхождения, но и от того, сможем ли мы использовать эту информацию для улучшения результатов лечения, качества жизни и пациент-ориентированной онкологической помощи.
Автор: Мариам Чиракадзе, дипломированный врач
