История медицины во многом является историей пересмотра — историей, в которой прежние представления постепенно уступают место более полному пониманию, а названия, когда-то казавшиеся вполне подходящими, со временем обнаруживают свои ограничения. Но какую цену приходится платить, пока этот пересмотр ещё не произошёл, — вопрос, который медицина далеко не всегда задаёт достаточно громко. Иногда эта цена носит исключительно концептуальный характер. Иногда её несут пациенты — в виде поздней диагностики, фрагментированной медицинской помощи и состояний, которые остаются недостаточно изученными и недостаточно финансируемыми значительно дольше, чем следовало бы.
Синдром поликистозных яичников во многом является классическим примером именно такой ситуации: заболевание, которым страдает каждая десятая женщина репродуктивного возраста, затрагивает практически все системы организма, сопровождает женщину с подросткового возраста до менопаузы — и при этом почти столетие носило название, основанное на признаке, который даже не выявляется у всех пациенток. Недавно принятый термин PMOS (Poly-Endocrine Metabolic Ovarian Syndrome) представляет собой попытку исправить это несоответствие. И хотя переименование заболевания может показаться сугубо академическим вопросом, в данном случае оно имеет вполне реальные клинические последствия, смещая акцент с узкого гинекологического представления к тому, чем это заболевание является на самом деле: сложным, пожизненным полиэндокринным и метаболическим расстройством. Профессор медицины, эндокринологии и метаболизма медицинского факультета Университета Хаджеттепе в Анкаре Окан Бюлент Йылдыз посвятил значительную часть своей карьеры именно тому, чтобы донести эту мысль, последовательно отказываясь сводить обсуждение заболевания к его узкому гинекологическому аспекту.
Мы встретились с профессором Йылдызом на 8-м ежегодном Международном конгрессе клинической эндокринологии в Тбилиси. Хотя наша беседа охватила широкий круг клинических и научных вопросов, наиболее запоминающимся, пожалуй, стало его обращение к пациентам: несмотря на всю сложность заболевания, фрагментированность медицинской помощи и длинный перечень связанных с ним рисков, оптимизм не является наивностью и никогда не должен теряться среди множества клинических деталей.
Профессор Йылдыз, переход от PCOS к PMOS вызвал широкое обсуждение в научной литературе. Старое название акцентировало внимание на яичниках, тогда как новое, по-видимому, подчёркивает более широкую метаболическую и эндокринную природу заболевания. С вашей точки зрения, это главным образом изменение терминологии или оно имеет реальные последствия для диагностики, скрининга и лечения?
Да, для нас это действительно очень важный и интересный период, потому что название «PCOS» всегда было вводящим в заблуждение и неточным. Ещё в 2012 году, во время нашего семинара в NIH, мы предложили изменить это название. Понадобилось 14 лет, чтобы прийти к новому термину, и это имеет огромное значение — не просто как смена названия, а потому, что оно отражает системную природу заболевания. Оно больше не ограничивается рамками гинекологии, а охватывает все аспекты этого состояния.
Не менее важно и то, что первоначальная идея исходила от самих пациентов. Пациентские организации по всему миру активно поддерживали необходимость более точного названия, и мы очень довольны произошедшими изменениями. Когда говорят «поликистозные яичники», создаётся впечатление, что у женщин с PMOS имеются настоящие патологические кисты яичников. Однако это не соответствует действительности. Более того, наши данные показывают, что до 30% женщин могут иметь такую ультразвуковую картину, не имея самого заболевания. И наоборот, у некоторых женщин с PMOS подобная ультразвуковая картина отсутствует вовсе, тогда как у других она присутствует без наличия заболевания.
Поэтому решение исключить слово «поликистозный» из названия было абсолютно правильным. Термин «полиэндокринный» гораздо лучше отражает разнообразные гормональные нарушения, характерные для этого заболевания. Не менее важно и слово «метаболический», поскольку у этих пациенток наблюдаются инсулинорезистентность, повышенный риск развития сахарного диабета и кардиометаболических заболеваний. При этом мы сохранили слово «овариальный», поскольку заболевание по-прежнему связано с нарушениями овуляции — мы знаем, что у пациенток могут наблюдаться нерегулярные менструации, бесплодие и риски, связанные с беременностью.
Если смотреть шире, я считаю, что речь идёт о гораздо большем, чем просто смена названия. В ближайшем будущем мы, вероятно, увидим больше исследований PMOS и значительно больший интерес к этому заболеванию. Фактически сразу после объявления о смене названия на Европейском конгрессе эндокринологии в Праге в течение нескольких недель было опубликовано более 660 материалов в СМИ, которые охватили свыше одного миллиарда человек по всему миру. Такой масштаб освещения чрезвычайно важен, и как пациенты, так и врачи весьма положительно восприняли эти изменения.
Прежняя терминология не только сужала наше представление о самом заболевании, но и влияла на то, как мы объясняем его долгосрочные последствия. Для многих людей при упоминании «PCOS» прежде всего возникают ассоциации с фертильностью, что невольно может отодвигать на второй план другие важные аспекты здоровья. Как вам удаётся выстраивать общение с пациентками так, чтобы, с одной стороны, не перегружать их длинным перечнем возможных рисков, а с другой — не преуменьшать и не чрезмерно упрощать заболевание?
Я бы сказал, что это действительно непростая задача. Сейчас у меня уже практически три поколения пациенток. Обычно впервые девушка приходит ко мне в молодом возрасте вместе с обоими родителями. Спустя некоторое время она начинает приходить только с матерью. Затем, уже после двадцати лет, приходит одна. А ещё позже появляется жених, и в итоге они приходят уже как пара, поскольку начинают задумываться о создании семьи.
Учитывая такую динамику, чрезвычайно важно, каким образом вы объясняете заболевание как самой пациентке, так и её семье. Во время первых визитов родители, вполне естественно, испытывают тревогу, поскольку первоначальные медицинские рекомендации зачастую сосредоточены главным образом на устранении текущих симптомов. Молодой пациентке нередко назначают комбинированный оральный контрацептив и рекомендуют вернуться только тогда, когда она начнёт планировать беременность. Даже если о долгосрочных рисках хронического заболевания ей ещё ничего не рассказали, подобное сообщение без более широкого контекста может восприниматься самой девушкой и её семьёй как нечто крайне ограничивающее и пугающее: «У вас будут трудности с рождением детей, и всё, что вам нужно делать ближайшие несколько лет, — принимать эти таблетки».
Поскольку PMOS непосредственно связан с репродуктивным здоровьем, совершенно естественно, что большинство пациенток сначала обращаются к акушеру-гинекологу. Однако, поскольку заболевание также затрагивает метаболическое, дерматологическое и психологическое здоровье, на раннем этапе они далеко не всегда получают преимущества комплексного подхода с участием специалистов других направлений, включая эндокринологов.
В результате медицинская помощь оказывается фрагментированной. Во всём мире существует лишь небольшое число центров, способных обеспечить комплексное ведение пациенток с PMOS. Когда такие пациентки приходят к нам, очень важно уделить достаточно времени беседе как с самой пациенткой, так и с её семьёй. Я всегда подчёркиваю, что самое хорошее в этом заболевании заключается в том, что если своевременно начать правильные изменения образа жизни, можно предотвратить практически все связанные с ним проблемы.
Именно это является главным посылом, который я стараюсь донести до своих пациенток. Я говорю им: «Это заболевание останется с вами на протяжении всей жизни и будет меняться со временем, но с какой бы проблемой вы ни столкнулись, мы сможем помочь вам справиться с ней».
Вы упомянули, что общение с пациентами выходит далеко за пределы кабинета врача, и я знаю, что вы также участвовали в инициативах, направленных на поддержку пациентов вне традиционной медицинской среды. Не могли бы вы рассказать об этом подробнее?
Много лет назад в нашем университете мы создали группу поддержки и просветительской работы, посвящённую PMOS. Первоначально она полностью состояла из студентов медицинского факультета, большинство из которых сами имели PMOS. Они делятся своим опытом в социальных сетях, организуют встречи, и со временем эта инициатива превратилась в настоящее «сестринское сообщество».
Некоторые из этих студентов уже стали ординаторами. Они выбрали такие специальности, как дерматология и акушерство-гинекология, потому что хотят помогать в поиске решений для пациенток с PMOS. Их деятельность оказалась чрезвычайно полезной и прекрасно дополняет рекомендации специалистов.
Разумеется, я являюсь экспертом по PMOS, но одно дело — обсуждать своё заболевание с врачом, и совсем другое — разговаривать со своей «старшей сестрой», которая сама прошла через те же трудности и научилась с ними справляться. Такая поддержка имеет исключительно большое значение.
Сейчас у этой группы довольно большая аудитория. Их видеоматериалы набрали тысячи просмотров. Кроме того, они собрали данные от девушек с PMOS и самостоятельно опубликовали несколько научных статей, что очень вдохновляет.
Я убеждён, что общение между пациентами имеет исключительно важное значение. Когда ты молодая девушка или подросток, ты можешь услышать одно от врача и другое от родителей, но именно старшая сестра зачастую становится лучшим проводником правильной информации.
Мы знаем, что не существует единственного или простого объяснения столь значительного роста распространённости PMOS, а его этиология, вероятно, является многофакторной. Как вы оцениваете сложное взаимодействие этих потенциальных факторов риска? Помимо хорошо известных клинических и метаболических факторов, замечали ли вы какие-либо повторяющиеся закономерности, влияние окружающей среды, особенности образа жизни или общие черты у ваших пациентов, которые, по вашему мнению, могут играть определённую роль?
Это действительно очень масштабные вопросы, поскольку при любом распространённом и сложном заболевании чрезвычайно трудно разобраться в его патофизиологии. PMOS также относится к числу распространённых и сложных заболеваний. На основании имеющихся у нас генетических данных, включая результаты полногеномных исследований ассоциаций (GWAS), мы можем объяснить лишь около 10–15% наследуемости.
В конечном счёте генетика остаётся фактором номер один. Если PMOS встречается в семье, дети должны знать о существующем риске уже с раннего возраста. И это вновь возвращает нас к здоровому образу жизни, поскольку мы знаем, что избыточное накопление жировой ткани — особенно увеличение массы тела в период полового созревания — является одним из основных факторов риска как гиперандрогении, так и нарушения овуляции. Поэтому контроль избыточной жировой массы имеет огромное значение.
Помимо этого существуют эпигенетические влияния и эндокринные дизрапторы. Я мог бы назвать целый ряд факторов окружающей среды, начиная ещё с внутриутробного периода. Однако с точки зрения практических рекомендаций для пациентов и их семей у нас пока недостаточно данных, чтобы говорить об этом более определённо. Если слишком подробно обсуждать подобные факторы, люди начинают испытывать тревогу. Да, эндокринные дизрапторы существуют, но, кроме общепринятых мер предосторожности, что реально могут сделать пациенты? Пока у нас нет чётких ответов.
Именно поэтому мы неизменно возвращаемся к здоровому образу жизни. И речь идёт не только об избыточной жировой массе. Мой международный опыт показывает, что потребности пациентов существенно различаются в зависимости от региона. Если в Соединённых Штатах метаболические заболевания часто тесно связаны с высокой распространённостью ожирения, то среди пациентов нашего региона значительную долю составляют люди с нормальной массой тела, которые, тем не менее, имеют аналогичные метаболические риски, включая инсулинорезистентность. Поэтому ошибочно ориентироваться исключительно на цифру на весах. Хорошая физическая форма имеет большое значение, а здоровый образ жизни — это не просто способ контроля массы тела, а универсальное условие сохранения здоровья в долгосрочной перспективе независимо от индекса массы тела пациента.
Как вы считаете, не связана ли часть этой неопределённости с тем, что женскому организму, а шире — биологии и физиологии женщин, исторически уделялось меньше внимания в клинических исследованиях?
Это именно то, о чём наши пациентки говорят довольно часто. Если посмотреть социальные сети, то в целом люди очень положительно восприняли смену названия — я бы сказал, около 85%. Среди оставшихся 15%, которые относятся к этому критически, часто встречается комментарий: «Где вы были раньше? Вы слишком поздно». Есть и ещё одно очень интересное замечание: «Если бы это было заболевание мужчин, его уже давно бы изучили и появились бы новые лекарства. Но поскольку это заболевание женщин, им пренебрегали».
На самом деле я уже много лет, выступая по всему миру, говорю о том, что это заболевание недостаточно ценится, недостаточно распознаётся и получает недостаточное финансирование. Однако есть ещё одна проблема: нам пока не удалось в полной мере показать, что мужчины из этих семей также страдают этим заболеванием. Наша группа продемонстрировала это много лет назад, а теперь у нас появились и генетические данные. Таким образом, это не исключительно женское заболевание. Возможно, через несколько лет мы получим ещё больше данных, и тогда, возможно, перестанем использовать даже слово «овариальный».
Это заболевание определённо передаётся в семьях и затрагивает как мужчин, так и женщин. Однако на сегодняшний день оно по-прежнему воспринимается главным образом как женское заболевание. И пациентки, которые говорят о недостаточном внимании к исследованиям этой проблемы, совершенно правы. Нам действительно необходимо значительно больше финансирования. А чтобы этого добиться, нужна более сильная общественная поддержка.
Пациенты должны обращаться к лицам, принимающим политические решения, а общественные организации должны вести более активную деятельность. Если взять, например, рак молочной железы — это тоже заболевание женщин, однако объёмы инвестиций огромны. То же самое касается сахарного диабета: существует мощная система общественной поддержки и значительное финансирование научных исследований. При этом PMOS чрезвычайно распространён. Я, например, только что посмотрел статистику по вашей стране: в Грузии насчитывается более 100 000 женщин репродуктивного возраста с PMOS. И многие из этих женщин даже не подозревают, что у них есть это заболевание. Они остаются недиагностированными. Поэтому в области исследований PMOS нам предстоит ещё очень большая работа. Надеюсь, что в будущем пациентки будут довольны не только новым названием заболевания, но и более глубоким пониманием его природы, а также появлением новых возможностей лечения.
Вы также изучали биологию жировой ткани при PMOS. Что изменённое поведение жировой ткани говорит нам о самом заболевании, и должно ли это изменить наши представления о лечении?
Да. Мы и другие исследовательские группы показали, что жировая ткань при PMOS отличается, причём эти различия весьма существенны. Согласно более современным данным, инсулинорезистентность повышает активность фермента альдо-кеторедуктазы семейства 1, члена C3 (AKR1C3), который локально превращает андростендион в тестостерон непосредственно в жировой ткани. Таким образом, у женщин с PMOS андрогены синтезируются локально в самой жировой ткани.
Мы также знаем, что изменяется секреция адипокинов. Повышается уровень провоспалительных адипокинов, вследствие чего усиливается секреция этих молекул. Кроме того, у нас имеются данные, свидетельствующие об усилении оксидативного стресса в жировой ткани. Совсем недавно мы также начали изучать митохондриальную дисфункцию. По всей видимости, у женщин с PMOS действительно существуют нарушения функции митохондрий.
Жировая ткань представляет собой одну из важнейших мишеней для раннего вмешательства; воздействие на неё ещё до наступления полового созревания потенциально может полностью изменить траекторию развития PMOS. Недавно меня пригласили обсудить эту концепцию в юбилейной редакционной статье Nature Reviews Endocrinologyза 2025 год, посвящённой анализу прошедших и будущих двадцати лет исследований этого заболевания. Что касается PMOS, моя клиническая надежда заключается в том, что к 2045 году молекулярная диагностика станет рутинной практикой, а ось «кишечник — мозг — яичники» будет изучена значительно глубже. Если мы лучше поймём природу заболевания, то сможем выявлять терапевтические окна на более ранних этапах жизни — например, до начала полового созревания или даже во время внутриутробного развития. Тогда мы сможем перейти от лечения симптомов PMOS к профилактике самого заболевания.
Такое изменение парадигмы особенно важно потому, что борьба с проявлениями гиперандрогении — такими как гирсутизм, акне и алопеция — чрезвычайно сложна для молодых женщин независимо от их культурных особенностей. В настоящее время наши терапевтические возможности в отношении этих проявлений, если говорить откровенно, весьма ограничены. Именно поэтому профилактика имеет решающее значение. Если мы сможем вмешаться ещё до того, как появятся эти тяжёлые клинические проявления, мы сможем полностью изменить жизнь этих пациенток. Я искренне оптимистично смотрю на то, что в течение следующих двадцати лет нам удастся достичь этой цели.
Вы работаете на стыке ожирения, сахарного диабета 2 типа и PMOS — трёх состояний, которые тесно взаимосвязаны и становятся всё более распространёнными во всём мире. Как вы видите биологическую связь между ними? Является ли ожирение движущим фактором двух других состояний, или существует общий механизм, который усиливает все три?
Я часто говорю, что если ожирение и сахарный диабет 2 типа — это братья-близнецы, то PMOS определённо является младшей сестрой в этой метаболической семье. Они абсолютно неразделимы. Если посмотреть на клинические данные, становится очевидной эта двусторонняя взаимосвязь. Ожирение, безусловно, повышает распространённость и увеличивает тяжесть PMOS, но, с другой стороны, сам PMOS делает женщин значительно более предрасположенными к увеличению массы тела. Даже у наших пациенток с PMOS и нормальной массой тела инсулинорезистентность и повышенный риск развития сахарного диабета продолжают незаметно присутствовать. Эти состояния действительно идут рука об руку. Именно поэтому, учитывая столь тесную взаимосвязь этих заболеваний, в клинической практике необходимо придерживаться целостного, комплексного подхода. Если пациент обращается с одним из этих состояний, необходимо сразу же задавать правильные вопросы и проводить обследование на наличие остальных.
Агонисты рецептора GLP-1 и двойные инкретиновые препараты, включая семаглутид и тирзепатид, уже меняют подходы к лечению ожирения и сахарного диабета. Ранние данные свидетельствуют о том, что они также могут улучшать инсулинорезистентность, уменьшать выраженность гиперандрогении и восстанавливать овуляторную функцию при PMOS, однако пока не зарегистрированы специально для этого показания. Какое место, на ваш взгляд, эти препараты занимают сегодня, и какие конечные результаты наиболее важны при оценке их роли?
Это действительно чрезвычайно перспективное направление. Наша группа работает в этой области уже более десяти лет, изучая патофизиологическую роль инкретинов при PMOS. Могу сказать, что препараты на основе GLP-1 и двойные инкретиновые препараты способны стать настоящим прорывом для женщин с этим заболеванием. Когда мы готовили Международное руководство 2023 года, данных, относящихся непосредственно к PMOS, было слишком мало, чтобы сформулировать официальные рекомендации, основанные на доказательной медицине. Поэтому мы были вынуждены опираться на рекомендации для общей популяции. Однако ситуация стремительно меняется. За последние несколько лет появилось большое количество новых данных, кроме того, продолжаются новые исследования. Всё это открывает ось «кишечник — мозг — яичники» как одну из наиболее перспективных терапевтических мишеней. Я ожидаю, что уже в ближайшем будущем эти препараты получат специальные показания именно для лечения данного синдрома.
Мы можем долго обсуждать научный прогресс и появление новых терапевтических средств, однако практическая медицина в конечном счёте сводится к одному вопросу: могут ли пациенты реально получить доступ к этим методам лечения. Ваша работа также затрагивает вопросы доступности медицинской помощи при хронических заболеваниях. Какие пути, по вашему мнению, являются наиболее эффективными для её улучшения, особенно в отношении PMOS?
В любой терапевтической области, когда на рынок выходит новый препарат, он неизбежно имеет высокую стоимость — отражение огромных инвестиций, необходимых для разработки и создания лекарственного средства. Однако со временем, по мере появления дополнительных препаратов того же класса, конкуренция, как правило, способствует расширению доступа как к медицинской помощи, так и к лечению. Вместе с тем важно подчеркнуть, что сами пациенты не способны обеспечить эти изменения. Для достижения прогресса необходимы данные — убедительные доказательства того, что конкретный препарат действительно эффективен при определённом заболевании, — а также последовательная работа по защите интересов пациентов, направленная на убеждение лиц, принимающих решения в сфере здравоохранения. И нигде в мире это не является простой задачей.
В случае PMOS проблема стоит особенно остро. Если открыть клинические рекомендации, которые мы разрабатываем для PMOS, а затем посмотреть инструкции по медицинскому применению любого препарата, рекомендованного в этих руководствах, вы не найдёте там слова «PCOS». Ни один из препаратов, применяемых сегодня для ведения этого заболевания, официально не зарегистрирован именно по этому показанию. Это весьма показательная ситуация, которая наглядно демонстрирует, насколько остро мы нуждаемся в большем количестве научно обоснованных, официально одобренных вариантов долгосрочного лечения женщин с PMOS.
