Антиагрегантные препараты помогают предотвращать образование опасных тромбов, однако они также могут повышать риск кровотечений. Это особенно важно при остром ишемическом инсульте, когда пациентам может потребоваться тромболитическая терапия или тромбэктомия и когда существует повышенный риск внутричерепного кровоизлияния.
Исследователи из Университетской клиники Вюрцбурга и компании EMFRET Analytics изучают иной подход: частичное снижение активности тромбоцитарного рецептора, называемого гликопротеином VI (GPVI). В экспериментах на мышах такой подход снижал артериальный тромбоз и тромбо-воспалительное повреждение при сохранении показателей гемостатической функции.
Эта стратегия пока находится на доклинической стадии. Ее безопасность и эффективность у пациентов еще не доказаны.
Почему GPVI имеет значение
GPVI преимущественно экспрессируется на тромбоцитах и мегакариоцитах — клетках костного мозга, из которых образуются тромбоциты. Он помогает тромбоцитам реагировать на обнаженный коллаген в местах повреждения сосудов, что является важным этапом активации тромбоцитов и формирования тромба.
Эта функция необходима для остановки кровотечения, однако чрезмерная передача сигналов через GPVI также может способствовать патологическому артериальному тромбозу и тромбо-воспалению — процессу, при котором активация тромбоцитов и воспаление взаимно усиливают друг друга.
Поэтому GPVI представляет собой перспективную терапевтическую мишень. В более ранних исследованиях на животных было показано, что блокирование или удаление GPVI снижает тромбоз и ишемическое повреждение мозга без выраженного усиления кровотечения в использованных экспериментальных моделях. Однако полное истощение GPVI может повышать риск кровотечения, особенно в сочетании с другими антиагрегантными препаратами, такими как высокие дозы аспирина.
Частичное «выключение»
В новом исследовании изучалось, можно ли снизить уровень GPVI, не устраняя его полностью.
Высокоаффинные антитела вызывали практически полное истощение GPVI. Антитело с низким сродством JAQ1 снижало уровень человеческого GPVI примерно наполовину у гуманизированных мышей. Образовавшиеся в результате тромбоциты, описанные как GPVI-low, сохраняли способность прикрепляться к коллагену, однако у них значительно нарушались GPVI-зависимые активация и агрегация тромбоцитов, образование тромбов и экспозиция прокоагулянтного фосфатидилсерина.
При этом их реакция на тромбин, который активирует тромбоциты посредством другого сигнального пути, сохранялась.
Это различие между адгезией и передачей сигналов имеет ключевое значение для полученных результатов. Сохраняющаяся GPVI-опосредованная адгезия может способствовать поддержанию целостности сосудов, тогда как более выраженная передача сигналов через GPVI, по-видимому, в большей степени способствует патологическому росту тромба и тромбоцит-опосредованному воспалению.
Результаты экспериментов на мышах
В модели повреждения брюшной аорты примерно 64% мышей с тромбоцитами GPVI-low были защищены от стойкой окклюзии сосуда, тогда как среди контрольных животных таких случаев не было. Если окклюзия возникала, она была менее стабильной и с большей вероятностью подвергалась реканализации.
Исследователи также изучали острое повреждение легких, индуцированное липополисахаридом, — экспериментальную модель легочного тромбо-воспаления. Лечение, приводившее к снижению GPVI, уменьшало накопление тромбоцитов и нейтрофилов, миграцию нейтрофилов в альвеолярное пространство и утечку крови в легочной ткани.
В экспериментах с кровотечением из хвоста продолжительность кровотечения у мышей GPVI-low была сопоставима с показателями контрольных животных. Напротив, полное истощение GPVI в сочетании с высокими дозами аспирина вызывало тяжелое кровотечение у многих животных.
Эти результаты позволяют предположить, что частичное снижение экспрессии GPVI может эффективнее сохранять гемостаз по сравнению с полным истощением рецептора. Однако тесты на продолжительность кровотечения из хвоста у мышей не позволяют предсказать полный риск кровотечения при применении такого лечения у человека.
Потенциальное значение для инсульта
Это исследование имеет особое значение для острого ишемического инсульта. Даже после восстановления проходимости ранее окклюзированного сосуда активация тромбоцитов и воспаление могут продолжать повреждать ранее ишемизированную ткань мозга.
В более ранних исследованиях ингибитор GPVI EMA601 уменьшал рост инфаркта и улучшал неврологические исходы в моделях инсульта у мышей, не увеличивая риск кровотечения в рамках этих экспериментов. Другой препарат, воздействующий на GPVI, — глензоцимаб — также проходил ранние клинические исследования и, согласно полученным данным, хорошо переносился пациентами с острым ишемическим инсультом. Однако эти исследования не подтверждают эффективность EMA601 или частичного снижения экспрессии GPVI.
В текущем исследовании рассматривается другая стратегия: длительное, опосредованное антителами снижение уровня GPVI вместо кратковременной фармакологической блокады.
Что пока остается неизвестным
Прежде чем этот подход можно будет рассматривать для клинического применения, исследователям необходимо определить:
безопасно ли частичное снижение экспрессии GPVI у человека;
как долго сохраняется этот эффект и насколько быстро его можно обратить;
можно ли предотвратить или минимизировать первоначальную транзиторную тромбоцитопению;
как лечение взаимодействует с аспирином, ингибиторами P2Y₁₂, антикоагулянтами, тромболитической терапией и тромбэктомией;
снижает ли оно инвалидизацию вследствие инсульта, увеличение объема инфаркта или смертность;
сохраняется ли его безопасность при инфекциях, травмах, онкологических заболеваниях или других воспалительных состояниях.
В экспериментальных моделях тромбоциты человека способны подвергаться снижению уровня GPVI, однако это не заменяет клинических исследований фармакологии и безопасности.
Источник: idw-informationsdienst Wissenschaft; Signal Transduction and Targeted Therapy
