Биотехнологическая компания Prime Medicine впервые применила новейший высокоточный метод генной инженерии, известный как прайм-редактирование (Prime Editing), для изменения ДНК человека непосредственно в организме (in vivo). В рамках продолжающегося клинического исследования лечение получил пациент с болезнью Вильсона. Компания планирует обнародовать предварительные результаты исследования в следующем году.
Болезнь Вильсона — редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией в гене ATP7B. Этот ген отвечает за выработку белка, который выводит избыток меди из печени. Без лечения медь накапливается в организме, вызывая серьёзные повреждения печени и нервной системы, а также неврологические нарушения. С помощью прайм-редактирования учёные переписали ДНК клеток печени, чтобы исправить дефектную мутацию.
Почему потребовалось прайм-редактирование?
На сегодняшний день Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило только одну терапию на основе редактирования генов — Casgevy, предназначенную для лечения наследственных заболеваний крови. Она основана на стандартном методе CRISPR–Cas9, который обычно используется для полного выключения генов, а не для переписывания их последовательностей.
Существует и другой метод — базовое редактирование (Base Editing), позволяющий изменять отдельные «буквы» ДНК. Однако он не способен исправлять наиболее распространённые мутации в гене ATP7B. Именно поэтому было выбрано прайм-редактирование — более сложная и универсальная система, позволяющая с высокой точностью вставлять, удалять и переписывать участки ДНК.
Редактирование клеток внутри организма (In Vivo) и вне его (Ex Vivo)
До сих пор стандартный подход (ex vivo) предполагал извлечение клеток из организма пациента, редактирование их ДНК в лабораторных условиях и последующее возвращение клеток пациенту. Prime Medicine уже испытала аналогичный метод на двух пациентах с редким иммунным заболеванием. Однако редактирование ДНК непосредственно в организме (in vivo) — гораздо более быстрый и менее затратный процесс. Кроме того, терапия ex vivo часто требует от пациентов прохождения интенсивного курса химиотерапии, чтобы уничтожить неотредактированные клетки и дать модифицированным клеткам возможность размножаться.
В то же время подход in vivo сопряжён с собственными трудностями:
-
Сложности доставки: компоненты для редактирования генов вводят в организм с помощью крошечных липидных частиц, подобных тем, которые используются в мРНК-вакцинах против COVID-19. По словам Кришану Сахи, биомедицинского инженера из Университета Висконсин — Мэдисон, главная задача заключается в разработке таких частиц, которые будут доставлять компоненты только в целевой орган, не затрагивая другие ткани.
-
Невозможность предварительной проверки: когда клетки редактируют в лаборатории, специалисты могут проверить правильность внесённых изменений до возвращения клеток пациенту. При редактировании непосредственно внутри организма такая предварительная проверка невозможна.
В настоящее время в клинических исследованиях также тестируются другие методы редактирования in vivo, в том числе для лечения генетических нарушений, вызывающих высокий уровень холестерина, и дефицита альфа-1-антитрипсина — заболевания, поражающего лёгкие и печень. Кроме того, в начале следующего года FDA ожидает принять решение об одобрении терапии на основе CRISPR–Cas9, применяемой непосредственно в организме (in vivo), для лечения наследственного ангионевротического отёка.
