В Йельском университете исследователи подробно изучили механизм, лежащий в основе развития агрессивного кроветворного рака — острого мегакариобластного лейкоза (ОМКЛ).
Учёные обнаружили, что мутантный белок RBM15-MKL1, образующийся в результате генной слияния, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания. Он нарушает процесс модификации N6-метиладенозина (m6A), что влияет на экспрессию генов и поведение определённых РНК. Это открытие приближает нас к более глубокому пониманию этой редкой формы лейкоза и разработке таргетных терапий.
Острый мегакариобластный лейкоз (ОМКЛ) является агрессивным подтипом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), характеризующимся пролиферацией незрелых клеток крови. Заболевание преимущественно поражает детей и сопровождается тяжёлым клиническим течением. Несмотря на достижения в гематологии, эффективная и специфическая терапия ОМКЛ до сих пор отсутствует. Существующие схемы лечения характеризуются высокой токсичностью и ограниченным применением, что делает лечение этого лейкоза серьёзной задачей для современной медицины. С целью решения этой проблемы исследователи Йельского университета провели углублённое исследование и установили, что мутантный химерный белок RBM15-MKL1 способен связываться с РНК и изменять её функцию, способствуя росту и распространению раковых клеток. Лабораторные эксперименты показали, что этот мутантный белок активирует сигнальный путь Wnt — путь, тесно связанный с онкогенезом. В частности, RBM15-MKL1 регулирует белки семейства Frizzled, которые являются критически важными компонентами
Wnt-сигнального каскада. Подавив активность этих белков, исследователям удалось значительно замедлить пролиферацию лейкозных клеток у лабораторных животных. Кроме того, в рамках этого же исследования был разработан экспериментальный препарат, снижающий активность Wnt-сигналинга. В доклинических испытаниях на мышах это средство эффективно уничтожало клетки лейкоза.
Исследовательская группа полагает, что различные формы острого мегакариобластного лейкоза (ОМКЛ) могут разделять общий механизм развития — зависимость от сигнального пути Wnt, — что в перспективе позволит учёным разработать более таргетные и менее токсичные методы терапии:
Наше исследование подчеркивает важность трансляционной науки», — говорит доктор Джулия Бьянкон, бывший сотрудник лаборатории Халлен при Онкологическом центре Йельского университета. «Мы разработали модели ОМКЛ для изучения изменений, связанных с РНК, и показали, что эти изменения можно корректировать с помощью низкомолекулярных ингибиторов, обладающих противораковыми свойствами.
Ведущие авторы исследования — доктор Тома Тебалди, Артур Х, Изабель Бункер и Стефани Халене — сообщают, что таргетные терапии, нацеленные на модификацию m6A и сигнальный путь Wnt, уже проходят клинические испытания и в будущем могут быть использованы для лечения этой редкой и агрессивной формы лейкоза у детей.
Источник:
Tebaldi, T., H., A., Bunker, I., & Halene, S. (2025). Innovative Molecular Target in the Management of Acute Megakaryoblastic Leukemia: A Study from Yale University [Preprint]. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.02.19.638991v1.
