Центральное преждевременное половое созревание (ЦППС) представляет собой состояние, обусловленное преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси, которое проявляется до 8-летнего возраста у девочек и до 9-летнего возраста у мальчиков. Данный синдром характеризуется пульсирующей секрецией гонадотропинов (ЛГ/ФСГ) и последующей избыточной продукцией половых стероидов, что приводит к ускорению линейного роста, ускоренному созреванию скелета и раннему развитию вторичных половых признаков.
С этиологической точки зрения ЦППС может быть как идиопатическим, так и органическим (вторичным по отношению к поражениям центральной нервной системы, таким как гипоталамические гамартомы или опухоли). Важно подчеркнуть, что изолированное телархе или изолированное адренархе не являются истинным преждевременным половым созреванием. Следовательно, основная задача клинициста заключается в дифференциации прогрессирующих форм заболевания от изолированных непрогрессирующих вариантов.
Для решения этих диагностических задач и сокращения числа необоснованных медицинских вмешательств Endocrine Society разработало новые клинические рекомендации. Подготовленные с использованием методологии GRADE, данные рекомендации преимущественно имеют условный характер (GRADE 2) вследствие недостатка рандомизированных контролируемых исследований и в основном основаны на данных наблюдательных исследований и экспертном консенсусе.
Основная диагностическая стратегия для клиницистов
Обновлённый подход отдаёт предпочтение индивидуализированной оценке состояния пациента и скорости прогрессирования полового созревания, а не автоматическому назначению стандартных лабораторных исследований.
У девочек в возрасте от 7 до 8 лет с изолированным развитием молочных желёз (стадия II по Таннеру) и отсутствием неврологических симптомов эксперты рекомендуют тактику наблюдения. Достаточно проводить периодические клинические осмотры каждые 4–6 месяцев. Такой консервативный подход обусловлен тем, что в данной возрастной группе симптомы нередко носят транзиторный или медленно прогрессирующий характер, а убедительные данные о пользе ранней фармакотерапии отсутствуют.
У девочек младше 8 лет активное диагностическое обследование показано в случаях, когда первичная оценка выявляет выраженные признаки полового созревания (стадия ≥ III по Таннеру), документированное прогрессирование изменений во времени либо патологическое ускорение темпов роста (более 6 см в год).
Для девочек младше 7 лет с начальным изолированным телархе эксперты также рекомендуют первоначальный период наблюдения продолжительностью 4–6 месяцев. Однако любые настораживающие клинические признаки требуют немедленного расширения диагностического поиска. В этой группе быстрое прогрессирование определяется как достижение III стадии по Таннеру в течение 6 месяцев после появления первых признаков телархе. Следовательно, наличие стадии ≥ III по Таннеру уже при первом визите, дальнейшее клиническое прогрессирование или ускорение темпов роста являются основаниями для углублённого обследования.
Одним из ключевых нововведений данных рекомендаций является поэтапный лабораторный алгоритм, исключающий рутинное использование стимулирующего теста с ГнРГ или агонистом ГнРГ в качестве метода первой линии.
Используемые в клинической практике методы должны обладать ультрачувствительностью и обеспечивать точное определение минимальных концентраций гормонов менее 0,05–0,1 МЕ/л. Повышенный базальный уровень ЛГ (примерно выше 0,2–0,3 МЕ/л) у девочки со II–III стадией по Таннеру подтверждает активацию ГГГ-оси и делает проведение стимулирующего тестирования необязательным.
Нейровизуализация и генетическое тестирование: критерии выборочного обследования
Показания к нейровизуализации были существенно пересмотрены и сужены.
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
У девочек в возрасте 6–8 лет и мальчиков 8–9 лет с подтверждённым ЦППС проведение МРТ головного мозга не рекомендуется в рутинном порядке при отсутствии неврологических симптомов и признаков. Многоцентровые когортные исследования свидетельствуют о крайне низкой распространённости внутричерепной патологии (например, опухолей или гамартом) в этих возрастных группах — около 1% у девочек и практически 0% у мальчиков.
Напротив, частота органических поражений центральной нервной системы значительно выше у детей более младшего возраста и у мальчиков младше 8 лет. Кроме того, рутинное выполнение МРТ часто приводит к выявлению случайных, клинически незначимых находок, которые вызывают тревогу у родителей и становятся причиной ненужных повторных обследований.
Нейровизуализация остаётся обязательной для любого ребёнка с очаговой неврологической симптоматикой (головная боль, судороги, дефекты полей зрения и др.) или при крайне раннем начале полового созревания. Если родители настаивают на проведении обследования для собственного спокойствия, решение должно приниматься совместно врачом и семьёй.
Генетическое тестирование
Рутинный генетический скрининг (MKRN3, DLK1, MECP2) не рекомендуется всем пациентам.
Эксперты признают, что мутации MKRN3 выявляются примерно в 9% идиопатических случаев и в 33–46% семейных форм заболевания, а варианты DLK1 могут повышать метаболические риски. Однако убедительных доказательств того, что рутинное генетическое тестирование улучшает клинические исходы, в настоящее время нет.
Среди потенциальных недостатков отмечаются психологический стресс, выявление вариантов неопределённого клинического значения (VUS), ограниченная доступность исследований и их высокая стоимость.
Поэтому проведение специфического генетического тестирования следует рассматривать только у пациентов с подтверждённым семейным анамнезом, синдромальными проявлениями или нейроразвитием нарушений после подробного обсуждения ожидаемой пользы и существующих ограничений.
Лечение: показания, преимущества и потенциальные риски
Рекомендации поддерживают использование терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) у многих детей с подтверждённым прогрессирующим ЦППС, однако предостерегают от её универсального применения.
Влияние на конечный рост
Основной целью лечения является сохранение потенциала конечного роста. Объединённый анализ данных 15 наблюдательных исследований показал, что терапия аГнРГ обеспечивает среднее увеличение окончательного роста на 2–4 см. Наиболее выраженный эффект наблюдается при раннем начале лечения и его длительном продолжении (не менее 3 лет).
Вторичные результаты
Индекс массы тела (ИМТ) во взрослом возрасте существенно не различается между леченными и нелеченными пациентами.
Данные о долгосрочном влиянии терапии на минеральную плотность костной ткани, репродуктивную функцию, нейрокогнитивное развитие и психосоциальные исходы остаются ограниченными.
У девочек, получавших лечение, менархе откладывается примерно на 1–2 года, что многие семьи воспринимают как положительный результат.
Профиль безопасности
Нежелательные явления встречаются редко и обычно имеют лёгкий характер, ограничиваясь болью в месте инъекции или формированием стерильных абсцессов.
Однако в профиль безопасности официально включён риск развития идиопатической внутричерепной гипертензии (IIH). В связи с этим требуется настороженность в отношении таких симптомов, как головная боль, нарушения зрения и отёк диска зрительного нерва.
Когда лечение неэффективно
У девочек 7–8 лет с медленно прогрессирующим ЦППС начало терапии аГнРГ не приносит преимуществ в отношении конечного роста.
Лечение также неэффективно у детей, которые по данным оценки костного возраста уже достигли или превысили пик пубертатного роста.
С учётом низкой определённости научных доказательств и высокой стоимости препаратов экспертная группа выносит условную рекомендацию в пользу применения аГнРГ. Решение о лечении должно приниматься совместно с семьёй, с учётом прогнозируемой прибавки роста, психосоциальных факторов, предпочтительного времени наступления менархе и финансовых затрат.
Выбор лекарственной формы и мониторинг
При начале длительной терапии рекомендуется сразу использовать пролонгированные (депо) формы препаратов.
Сводные данные показывают отсутствие клинически значимых различий между ежемесячными и длительно действующими (≥3 месяца) депо-препаратами в отношении стимулированного уровня ЛГ, степени гормональной супрессии и скорости роста. При этом пролонгированные формы существенно уменьшают частоту инъекций и улучшают приверженность лечению.
Рекомендации также предлагают отказаться от рутинного биохимического мониторинга во время терапии.
Дополнительное применение гормона роста и прекращение лечения
Рутинное добавление гормона роста (GH) к терапии аГнРГ детям с ЦППС не рекомендуется.
Комбинированная терапия не обеспечивает существенных преимуществ по сравнению с монотерапией аГнРГ в отношении конечного роста, одновременно значительно увеличивая риск побочных эффектов и финансовые затраты.
Назначение гормона роста должно ограничиваться пациентами с самостоятельными медицинскими показаниями, такими как дефицит гормона роста или рождение с малым весом для гестационного возраста (SGA).
Использование гормона роста в качестве дополнительного средства может рассматриваться лишь в исключительных случаях, например при крайне неблагоприятном прогнозе конечного роста, после всестороннего обсуждения со специалистами и семьёй.
Что касается прекращения терапии, рекомендации не поддерживают рутинное продление лечения аГнРГ после достижения ребёнком соответствующего возраста или костного порога зрелости.
Порог по хронологическому возрасту:
приблизительно 10–11 лет для девочек;
приблизительно 11–12 лет для мальчиков.
Порог по костному возрасту:
приблизительно 11–12 лет для девочек;
приблизительно 12–13 лет для мальчиков.
В литературе отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что продление терапии после достижения этих рубежей улучшает клинические исходы.
Окончательное решение о прекращении лечения должно приниматься индивидуально с учётом темпов роста ребёнка, психосоциальных факторов и сопутствующих состояний (например, задержки развития). Клиницисты должны оценивать хронологический и костный возраст в комплексе, а не изолированно друг от друга.
Сильные стороны, ограничения и клиническое значение
Главным достоинством данных рекомендаций является их прагматичный и прозрачный подход к существующим пробелам в научных знаниях с акцентом на рациональное использование медицинских ресурсов, доступность здравоохранения и клиническую целесообразность.
Эти условные рекомендации позволяют клиницистам сократить объём избыточных обследований и ограничить вмешательства теми группами пациентов, которые действительно могут получить измеримую пользу. Кроме того, экспертная группа успешно интегрировала данные современных многоцентровых нейровизуализационных исследований и расширила понимание генетических механизмов ЦППС.
В то же время серьёзным ограничением документа остаётся нехватка высококачественных рандомизированных контролируемых исследований, вследствие чего авторам пришлось опираться на наблюдательные данные и неоднородные метаанализы.
Дополнительно диагностические биохимические пороговые значения в значительной степени зависят от конкретных лабораторных методик и технических возможностей отдельных центров.
Наконец, сохраняется выраженный дефицит данных по мужской популяции, а также недостаток долгосрочной информации относительно психосоциальных, репродуктивных, скелетных и кардиометаболических исходов. Поэтому клиницисты должны адаптировать данные рекомендации с учётом особенностей местной системы здравоохранения и индивидуальных характеристик каждого пациента.
Полный текст рекомендаций доступен в журнале JCEM
