Определение биологического пола — лишь часть того влияния, которое клеточные процессы оказывают на здоровье человека в целом. Хотя медицина долгое время связывала различия между полами преимущественно с гормональными профилями, последние научные открытия указывают на совершенно иной масштаб этого влияния.
Новый обзор, опубликованный в журнале Science, проливает свет на аспект биологии человека, который в исследованиях зачастую рассматривается лишь как фоновый фактор, — непосредственное влияние X- и Y-хромосом на старение, предрасположенность к заболеваниям и ответ на терапию. Авторы работы, Дэн Теодореску из Онкологического центра Университета Аризоны и Дена Б. Дубал из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, отмечают, что одних только гормональных факторов недостаточно, чтобы объяснить эти различия в состоянии здоровья.
Комплексный анализ геномных данных, исследований на животных и клинических испытаний подтверждает, что эти хромосомы активно участвуют в формировании важнейших биологических процессов, включая иммунный ответ, метаболические реакции, возрастные изменения мозга, сердечно-сосудистое здоровье и онкологические процессы. Разумеется, это не изолированный фактор: активность хромосом постоянно пересекается и взаимодействует с гормонами, возрастом, типом клеток и условиями окружающей среды, формируя уникальную и сложную картину здоровья человека.
Почему важна вторая X-хромосома
В клетках с двумя X-хромосомами одна из X-хромосом в значительной степени инактивируется на ранних этапах развития. Этот процесс, известный как инактивация X-хромосомы, не является полным: по оценкам, от 15% до 30% генов инактивированной X-хромосомы у человека избегают сайленсинга. В результате некоторые гены могут экспрессироваться с обеих X-хромосом, создавая различия в дозировке генов между клетками с кариотипами XX и XY.
Инактивированная X-хромосома также может частично реактивироваться с возрастом, в то время как клетки могут всё чаще отдавать предпочтение либо материнской, либо отцовской X-хромосоме. Эти процессы могут частично объяснять, почему люди с двумя X-хромосомами демонстрируют различные модели устойчивости или уязвимости в процессе старения.
В обзоре особое внимание уделяется связанному с X-хромосомой гену KDM6A, который экспрессируется на более высоком уровне в мозге людей с кариотипом XX и связан с когнитивной устойчивостью при болезни Альцгеймера. В моделях на мышах повышение активности KDM6A улучшало клеточные и когнитивные нарушения, что позволяет предположить: механизмы, связанные с биологией X-хромосомы, в будущем могут стать основой для разработки методов лечения, актуальных как для женщин, так и для мужчин. Эти результаты пока в основном являются экспериментальными и не должны рассматриваться как доступный метод терапии.
Старение Y-хромосомы
Одним из наиболее изученных возрастных изменений у мужчин является мозаичная потеря Y-хромосомы, или mLOY. Она возникает, когда некоторые клетки — чаще всего клетки крови — теряют Y-хромосому, в то время как другие клетки её сохраняют. mLOY является наиболее распространённым приобретённым хромосомным изменением, наблюдаемым у стареющих мужчин, и с возрастом встречается всё чаще.
Курение является наиболее сильным из известных факторов окружающей среды, повышающих риск mLOY, тогда как наследственная предрасположенность, воздействие факторов, повреждающих ДНК, и геномная нестабильность также могут играть определённую роль. Это изменение часто возникает одновременно с клональным кроветворением — возрастным увеличением числа клонов клеток крови, несущих генетические изменения.
mLOY связывают с онкологическими заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжёлыми инфекциями, болезнью Альцгеймера и повышенной смертностью. Однако в обзоре подчёркивается, что наличие ассоциации не всегда свидетельствует о причинно-следственной связи. При некоторых заболеваниях mLOY может непосредственно способствовать развитию патологического процесса; в других случаях оно может служить маркером биологического старения или более общей геномной нестабильности. Необходимы дополнительные продольные исследования, чтобы определить, когда mLOY является причиной, следствием или одновременно и причиной, и следствием.
Экспериментальные данные подтверждают возможную причинную роль mLOY при некоторых заболеваниях. В моделях на мышах потеря Y-хромосомы в кроветворных клетках ускоряла развитие сердечного заболевания за счёт изменений, связанных с макрофагами и фиброзом миокарда. В опухолях потеря генов, связанных с Y-хромосомой, может изменять иммунное микроокружение и способствовать истощению CD8-положительных T-клеток. В то же время некоторые опухоли с дефицитом Y-хромосомы демонстрировали повышенную чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных точек, что позволяет предположить, что статус Y-хромосомы в будущем может помочь в выборе решений относительно иммунотерапии.
Разные заболевания — разные эффекты
В обзоре биология половых хромосом представлена как явление, эффекты которого в значительной степени зависят от контекста. В головном мозге механизмы, связанные с X-хромосомой, на определённых этапах старения и нейродегенеративных заболеваний могут способствовать сохранению когнитивных функций, тогда как другие гены, связанные с X-хромосомой, могут участвовать в развитии патологических изменений на более поздних стадиях болезни Альцгеймера.
Иммунная система представляет собой ещё один пример. Люди с двумя X-хромосомами в целом формируют более сильный иммунный ответ, что может способствовать более эффективному ответу на инфекции и вакцинацию, но одновременно повышать предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, таким как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Гены иммунной системы, связанные с X-хромосомой, включая TLR7 и FOXP3, относятся к числу механизмов, которые изучаются для понимания этих различий.
Биология рака столь же сложна. У мужчин частота развития или смертность от многих видов рака выше даже после учёта поведенческих факторов, однако механизмы различаются в зависимости от типа рака. Гены, связанные с X-хромосомой, такие как KDM6A, в некоторых тканях могут выполнять функцию супрессоров опухолевого роста, тогда как гены, связанные с Y-хромосомой, и mLOY могут влиять на прогрессирование опухоли и иммунный ответ. Поэтому эффект утраты или сохранения определённого гена зависит от типа ткани и контекста заболевания.
Сердечно-сосудистые и метаболические заболевания также связаны как с гормональными, так и с хромосомными факторами. Исследования на генетически модифицированных мышах показывают, что хромосомный набор XX может влиять на повреждение сердца, ожирение, жировую болезнь печени, уровень липидов и регуляцию инсулина независимо от гонадного пола. У человека mLOY ассоциирована с кардиомиопатией, фиброзом миокарда и сердечно-сосудистой смертностью, хотя точное клиническое значение этих взаимосвязей всё ещё изучается.
Значение для прецизионной медицины
Авторы утверждают, что будущая прецизионная медицина должна учитывать не только хромосомный пол пациента. Исследователям, возможно, потребуется изучать статус определённых генов, связанных с X- и Y-хромосомами, характер инактивации X-хромосомы, степень смещения инактивации X-хромосомы (X-skew), утрату X-хромосомы и mLOY наряду с уровнями гормонов, иммунологическими профилями и воздействием факторов окружающей среды.
В онкологии это в перспективе может включать определение mLOY или мутаций в таких генах, как KDM6A, при оценке прогноза или выборе иммунотерапии. Однако эти биомаркеры пока не готовы к рутинному применению при всех заболеваниях. В обзоре подчёркивается необходимость стандартизированных тестов, согласованных пороговых значений для выявления соответствующих изменений, проспективной валидации и доказательств того, что такие измерения улучшают прогнозирование по сравнению с уже установленными клиническими факторами риска.
Авторы также призывают разрабатывать клинические испытания таким образом, чтобы выявлять взаимодействия между полом и лечением, а не просто учитывать пол как демографическую переменную. При создании клеточных линий, банков тканей и геномных баз данных следует фиксировать пол донора и хромосомный статус, чтобы исследователи могли определить, действует ли лечение по-разному в клетках XX и XY или в тканях с приобретёнными хромосомными изменениями.
Источник: Science
