შესაძლებელია თუ არა რადიაციული თერაპიის გამოტოვება კონკრეტულ პაციენტებში ადრეული სტადიის ძუძუს კიბოს დროს?

GLOBOCAN მონაცემებით ძუძუს კიბოს დიაგნოზი წლიურად 2 მილიონზე [1] მეტ ქალს უდასტურდება და იგი ერთ-ერთ მთავარ გლობალურ ონკოლოგიურ გამოწვევას წარმოადგენს. ბოლო პერიოდში კიდევ უფრო მეტი ქვეყანა ნერგავს ორგანიზებულ მამოგრაფიულ სკრინინგს, შესაბამისად ძუძუს კიბოს შემთხვევათა წილი, სადაც ინვაზიური სიმსივნის გამოვლენა ადრეულ სტადიებშივე ხერხდება, მუდმივად მზარდია. 1980-იანი წლებიდან დღემდე სკრინინგმა დაახლოებით 4-5-ჯერ [2] გაზარდა არაინვაზიური სიმსივნის დიაგნოსტირებაც: დღეს DCIS (არაინვაზიური სადინროვანი კარცინომა, Tis) სკრინინგისას აღმოჩენილი სიმსივნური პათოლოგიების დაახლოებით 20-25% შეადგენს. 

როგორ ვმკურნალობთ ადრეული სტადიის ინვაზიურ კიბოს და არაინვაზიურ კარცინომებს? 

არააგრესიული ბიოლოგიური ტიპის, რეგიონალური გავრცელების არმქონე ძუძუს ინვაზიური კიბოსა და DCIS მკურნალობის ძირითად ხერხებს ქირურგია და რადიაციული თერაპია წარმოადგენს. ქირურგიული ჩარევა ორიენტირებულია სიმსივნური მასის ამოკვეთაზე, ხოლო რადიაციული თერაპია უზრუნველყოფს პოსტოპერაციულ სარეცელსა და მის სიახლოვეს დარჩენილი უჯრედების განადგურებას. 

რატომ არის საჭირო რადიაციული თერაპია?

XX საუკუნიდან მოყოლებული დღემდე ჩატარებული კვლევები: NSABP B-17; EORTC 10853 ; SweDCIS ; UK/ANZ DCIS (ა.შ.შ, ევროპა, გაერთიანებული სამეფო) [3] [4] [5] [6] ერთმნიშვნელოვან პასუხს გვაძლევს:

არაინვაზიური კარცინომების (DCIS) მქონე პაციენტებს, ძუძუს შემანარჩუნებელი ქირურგიის შემდეგ, რადიაციული თერაპიის დამატება 50%-ით უმცირებს ადგილობრივი რეციდივის რისკს . 

ხოლო ინვაზიური კარცინომების ადრეული სტადიის შემთხვევებში რადიაციული თერაპია დაახლოებით 3-ჯერ ამცირებს ადგილობრივი რეციდივის რისკს.

თუ ასეა, რატომ და ვისთვის განვიხილავთ რადიაციული თერაპიის თავიდან აცილების შესაძლებლობას?

დროსთან ერთად რადიაციული თერაპიის არიდებისადმი ინტერესი იმატებს. მიზეზი მარტივია: ზემოთ აღწერილ პაციენტების პოპულაციას, კეთილსაიმედო გრძელვადიანი პროგნოზი აქვს, უმეტეს შემთხვევებში ადრეული სტადიის ძუძუს კიბო (შესაბამისი მკურნალობის შემთხვევაში) მათ სიკვდილიანობაზე დიდ გავლენას არ ახდენს, ამიტომ მუდმივად დგას ზედმეტი მკურნალობის (overtreatment) რისკი. 

ასე რომ, შემდეგი ლოგიკური ნაბიჯი იყო ჩაგვეტარებინა კვლევები სადაც შედარებით დაბალი რისკის პაციენტებისათვის არ მიგვიცია რადიაცია და განსაკუთრებული სიფრთხილით ვაკვირდებოდით რა შედეგი დადგებოდა. 

თავდაპირველად განვიხილავთ DCIS (არაინვაზიური სადინროვანი კარცინომა), შემდეგ ადრეული სტადიის ინვაზიურ სიმსივნეებს.

DCIS- როგორი პროგნოზი აქვთ პაციენტებს რადიაციის გარეშე?

ჯამში 20 წლიანმა დაკვირვებამ (DCIS: ECOG 5194 [7]) დაგვანახა, რომ რადიაციული თერაპიის გარეშე ადგილობრივი რეციდივების რისკი პირველი 15 წლის განმავლობაში საფეხურებრივად იზრდება: მაღალი რისკის ჯგუფში (დაბალდიფერენცირებული DCIS ≤ 1სმ) წლიურად 1.5%-ით , დაბალი რისკის ჯგუფში (მაღალ და ზომიერად  დიფერენცირებული DCIS, ≤ 2.5სმ ზომით)- 1%-ით. მნიშვნელოვანია ხაზი გავუსვათ იმასაც, რომ რეციდივის შემთხვევათა დაახლოებით ნახევარში პაციენტებს თავდაპირველად ამოკვეთილი არაინვაზიური დაავადება უკვე ინვაზიური კიბოს სახით დაუბრუნდათ. სტატისტიკურმა ანალიზმა გვაჩვენა რომ სიმსივნის უკან დაბრუნების რისკი დამოკიდებულია: რომელ კოჰორტაშია პაციენტი (დაბალი რისკის პაციენტების 20 წლიანი რეციდივის რისკია 17.8%; მაღალი რისკის კი 28.7%) და რამდენად დიდი ზომის სიმსივნე აქვს მას. რისკზე გავლენა არ მოუხდენია ასაკსა და მენოპაუზას.

შემდგომში დაბალი რისკის პაციენტებზე ჩატარდა რანდომიზებული კვლევაც (DCIS RTOG 9804[8]), რომელმაც იგივე შედეგი მოგვცა: რადიაცია ანახევრებს (15 წლიანი დაკვირვებით 15%-დან 7%-დე) ადგილობრივი რეციდივის რისკს. რეციდივების 50% ინვაზიური ხასიათისაა. 

DCIS- შეიძლება გამოვიცნოთ ვის ექნება განსაკუთრებულად მაღალი/დაბალი სარგებელი რადიაციისგან?

როგორც ზემოთ ვნახეთ, პაციენტების დაყოფა მხოლოდ სიმსივნის დიფერენცირების ხარისხისა და ზომის მიხედვით არ აღმოჩნდა საკმარისი: რადიაციული თერაპიის გარეშე პროგნოზი მაინც ერთმნიშვნელოვნად უარესი აღმოჩნდა.  პაციენტების უკეთ კატეგორიზებისთვის შეიქმნა გენომური ტესტები Oncotype DCIS [9] და DCISionRT[10], რომლებიც სიმსივნესთან ასოცირებული და რეფერენტული გენებისა და მოლეკულური მარკერების დახმარებით რისკ-ჯგუფებად ყოფენ პაციენტებს. 

Oncotype DCIS პროგნოსტულია: შეუძლია ზუსტად განსაზღვროს რეციდივის რისკი.

DCISionRT პროგნოსტული და პრედიქტულია: შეუძლია დამატებით განსაზღვროს რამდენად დიდი/მცირე პასუხი ექნება პაციენტს რადიაციაზე. მაგალითისათვის:  პაციენტებს რომლებიც დაბალ რისკ-ჯგუფად იქნებიან შეფასებული DCISionRT-ს მიერ, მხოლოდ 1 პროცენტიანი სარგებელი აქვთ რადიაციულ თერაპიაზე (10 წლიანი რეციდივის რისკი 1 %ით მცირდება), შესაბამისად მათთვის რადიაციის აცილება მეტნაკლებად უსაფრთხოა. 

DCIS- საბოლოო რეკომენდაცია: რას გვირჩევენ გაიდლაინები?

იმის გათვალისწინებით, რომ გენომური ტესტების სანდოობა პროსპექტულ კვლევებში ჯერ სრულყოფილად არაა შეფასებული, ხოლო მათი ხელმისაწვდომობა მსოფლიოს უმეტეს რეგიონებში (საქართველოს ჩათვლით) დაბალია, გაიდლაინები ერთმნიშვნელოვნად არ გვირჩევენ რადიაციის არიდებას. მაგალითისათვის NCCN მოგვიწოდებს სარძევე ჯირკვლის სრულად/ნაწილობრივად დასხივებისაკენ DCIS მქონე პაციენტებში (კატეგორია 1), ხოლო რადიაციის არიდების ტაქტიკას ანიჭებს მხოლოდ კატეგორია 2ბ-ს. [11]

ადრეული სტადიის ინვაზიური კარცინომები – როგორი პროგნოზი აქვთ პაციენტებს რადიაციის გარეშე?

თავიდანვე უნდა აღინიშნოს რომ ქვემოთ აღწერილ კვლევებში ჩართულნი იყვნენ განსაკუთრებით დაბალი რისკის მქონე ადრეული სტადიის ინვაზიური კარცინომის დიაგნოზის მქონე პაციენტები: T1 -T2; Luminal A ტიპის. ამ მონაცემების გადატანა ადრეული ან გვიანი სტადიის მქონე HER2/neu პოზიტიურ, ჰორმონ-ნეგატიურ ან პოზიტიური ლიმფური კვანძების მქონე პაციენტებზე შეუსაბამოა. 

ინვაზიური კარცინომების დროს რადიაციის აცილების შესაძლებლობას იკვლევდა CALGB 9343 [12] (≥ 70 წლის ER+ პაციენტები) და PRIME II [13] (≥ 65 წლის ER + პაციენტები).  ვაფასებდით ლოკო-რეგიონალური რეციდივების სიხშირეს, რეციდივისას შემდგომი მასტექტომიის საჭიროების სიხშირეს, ზოგად გადარჩენადობასა და დისტანციური მეტასტაზების რისკს იმ პაციენტებში ვინც მიიღო რადიაცია და მათში ვინც მხოლოდ ქირურგიითა და ანტიესტროგენული თერაპიით იმკურნალა. 9-12 წლიანი დაკვირვების შემდეგ აღმოჩნდა, რომ ანტიესტროგენული თერაპიის ჯგუფში პაციენტთა 90-91% დაავადებისგან თავისუფალი იყო, ხოლო ანტიესტროგენული თერაპია + რადიაციის ჯგუფში იგივე მაჩვენებელი 98-99%-ს შეადგენდა. კვლევის სხვა პარამეტრებში სხვაობა არ ფიქსირდება. 

ადრეული სტადიის ინვაზიური კარცინომები – შეიძლება გამოვიცნოთ ვის აქვს განსაკუთრებულად მაღალი/დაბალი სარგებელი რადიაციისგან?

შესაძლებელია: ამ შემთხვევებისათვისაც არსებობს გენომური ტესტი Oncotype DX21[14]. კვლევამ IDEA[15] დაგვნახა, რომ პაციენტებს, ვინც <18 ქულა მიიღეს Oncotype DX21 ტესტზე, 5 წლის შემდეგ უფიქსირდებათ 100%-იანი ზოგადი გადარჩენადობა და 99% თავისუფალია დაავადებისგან რადიაციული თერაპიის გარეშეც.

ადრეული სტადიის ინვაზიური კარცინომები – საბოლოო რეკომენდაცია: რას გვირჩევენ გაიდლაინები?

NCCN გვაძლევს 1-ელი კატეგორიის რეკომენდაციას: დავფიქრდეთ რადიაციის არიდებაზე მხოლოდ მაშინ თუ პაციენტი აკმაყოფილებს CALGB 9343 (70 წელზე ასაკოვანი, HR +, Her2-negative, cN0 pT1 <=2cm) ან PRIME II (65 წელზე ასაკოვანი, HR +; Her2-Negative, pN0, pT<=3cm) კვლევის კრიტერიუმებს. [11]

პრაქტიკული თვალსაზრისით რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში ნანახი პაციენტების შედარებით მცირე ნაწილი აკმაყოფილებს ყველა ამ მოთხოვნას. 

დასასრულს, ასევე უნდა აღინიშნოს, რომ კონვენციური ფრაქციონირებიდან ულტრა-ჰიპოფრაქციონირებულ (5-დღიან) სქემებზე გადასვლამ მნიშვნელოვნად შეამცირა მკურნალობასთან დაკავშირებული დატვირთვა ისე, რომ ლოკალური კონტროლის მაჩვენებლები არ გაუარესებულა და კლინიკურად მნიშვნელოვანი მწვავე ან გვიანი ტოქსიკურობის ზრდაც არ გამოვლენილა. სხვა სიტყვებით: ქირურგიისა და ქიმიოთერაპიის პარალელურად ასევე გაუმჯობესდა რადიაციული თერაპიის მიწოდების ტექნიკა და ფრაქციონირება. და სანამ ვცდილობდით გამოგვევლინა ადამიანები რომლებიც ნაკლებ სარგებელს იღებენ რადიაციით, ამასობაში რადიაციული თერაპიის მიერ პაციენტისათვის მიყენებული დისკომფორტიც შემცირდა. შედეგად, რადიოთერაპიის გამოტოვების საკითხი დღეს უფრო მეტად ეფუძნება არა აუცილებლად მკურნალობის ტოქსიკურობის თავიდან აცილების სურვილს, არამედ თითოეული პაციენტისათვის მოსალოდნელი აბსოლუტური სარგებლის ინდივიდუალურ შეფასებას.

წყაროები:

[1] {GLOBOCAN 2020 World Fact Sheet, https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf}

[2] {Overview of breast cancer epidemiology (PMC6697179), https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6697179/}

[3] {NSABP B-17 trial (DCIS radiotherapy after lumpectomy), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=NSABP+B-17+DCIS}

[4] {EORTC 10853 trial (DCIS radiotherapy vs observation), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=EORTC+10853+DCIS}

[5] {SweDCIS randomized trial, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=SweDCIS+trial}

[6] {UK/ANZ DCIS trial (radiotherapy outcomes), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=UK+ANZ+DCIS+trial}

[7] {ECOG 5194 study (low-risk DCIS without RT), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=ECOG+5194+DCIS}

[8] {RTOG 9804 trial (low-risk DCIS radiotherapy), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=RTOG+9804+DCIS}

[9] {Oncotype DX DCIS Score assay, https://www.oncotypedx.com/en-US/breast-cancer/patients/dcis-score}

[10] {DCISionRT genomic assay (PreludeDx), https://preludedx.com/dcisionrt/}

[11] {NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Breast Cancer, https://www.nccn.org/guidelines/category_1}

[12] {CALGB 9343 trial (elderly breast cancer, RT omission), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=CALGB+9343+breast+cancer}

[13] {PRIME II trial (radiotherapy omission in low-risk elderly), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=PRIME+II+breast+radiotherapy}

[14] {Oncotype DX 21-gene assay in breast cancer, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Oncotype+DX+21-gene+breast+cancer}

[15] {IDEA trial (radiotherapy de-escalation/omission study), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=IDEA+trial+breast+radiotherapy}

[16] {SEER Cancer Stat Facts – Female Breast Cancer, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html [1]}

[17] {Breast Cancer PDQ – NCI (Incidence and Mortality section), https://www.cancer.gov/types/breast/hp/breast-treatment-pdq [2]}