სამი პაციენტის გარდაცვალებამ აუტოიმუნური და ნევროლოგიური დაავადებების სამკურნალო CAR T-უჯრედული თერაპიის რამდენიმე კლინიკური კვლევა შეაჩერა. მომხდარმა წამოჭრა მთავარი გამოწვევა: როგორ გავხადოთ ეს პოტენციურად გარდამტეხი მკურნალობა უფრო უსაფრთხო ისე, რომ მასზე უარის თქმა არ გახდეს საჭირო.
24 აგვისტოს „ნოვარტისმა“ მეორე და პირველი/მეორე ფაზის რვა კვლევა შეაჩერა. საუბარია აუტოლოგიურ, CD19-ზე ორიენტირებულ CAR T-უჯრედულ პრეპარატ rap-cel-ზე, რომელსაც სისტემური წითელი მგლურას, მგლურას ნეფრიტის, სისტემური სკლეროზის, შოგრენის სინდრომისა და რევმატოიდული ართრიტის სამკურნალოდ იკვლევდნენ. პაციენტებს იმუნურ ეფექტორულ უჯრედებთან ასოცირებული ჰემოფაგოციტური ლიმფოჰისტიოციტოზის მსგავსი სინდრომი (IEC-HS) განუვითარდათ და სამივე მათგანი გარდაიცვალა.
მოგვიანებით, ხანმოკლე ანთებითი რეაქციების გამოვლენის გამო, უსაფრთხოების ზომებიდან გამომდინარე, „ბრისტოლ მაიერს სქვიბმაც“ საკუთარი კონკურენტი პრეპარატის, zola-cel-ის კვლევები ნებაყოფლობით შეაჩერა. ამ გადაწყვეტილებებმა მკვლევრები ახალი რეალობის წინაშე დააყენა.
იმედისმომცემი, თუმცა ექსპერიმენტული მიდგომა
CAR T-უჯრედული თერაპია თავდაპირველად სისხლის გარკვეული სიმსივნეების სამკურნალოდ შეიქმნა. ეს მეთოდი გულისხმობს პაციენტის T-უჯრედების გამოყოფას, მათ გენეტიკურ მოდიფიცირებას ისეთი სამიზნის ამოსაცნობად, როგორიცაა CD19, მათ გამრავლებასა და ორგანიზმში უკან დაბრუნებას. აუტოიმუნური დაავადებების დროს მიზანი იმ B-უჯრედების განადგურება და იმუნური სისტემის „გადატვირთვაა“, რომლებიც დაავადების განვითარებას განაპირობებენ.
იანვარში ჩატარებულმა კვლევამ, რომელშიც სისტემური წითელი მგლურით, სისტემური სკლეროზითა და იდიოპათიური ანთებითი მიოპათიებით დაავადებული 24 პაციენტი მონაწილეობდა, zorpo-cel-ის გამოყენებისას (პრეპარატისა, რომელიც შეჩერებული rap-cel-ისა და zola-cel-ის კლინიკურ კვლევებში არ შედიოდა) იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა. მგლურათი დაავადებული 10 პაციენტიდან ცხრამ რემისიას მიაღწია, სისტემური სკლეროზის მქონე ცხრავე პაციენტთან დაავადების პროგრესირება შეჩერდა, ხოლო ანთებითი მიოპათიის მქონე ხუთიდან ოთხ პაციენტში მკვეთრი ან ზომიერი გაუმჯობესება დაფიქსირდა. კვლევის მიხედვით, ზოგიერთ პაციენტს ზომიერი ციტოკინური შტორმი აღენიშნა, ხოლო იმუნურ-ეფექტორულ უჯრედებთან ასოცირებული ნეიროტოქსიკურობის სინდრომი არცერთ მათგანში გამოვლენილა.
ამ მიგნებებმა შემდგომი კვლევების ჩატარებას მყარი საფუძველი ჩაუყარა, თუმცა უჯრედულ თერაპიასთან დაკავშირებული რისკები არ გაუქარწყლებია. ბოლოდროინდელი ლეტალური შემთხვევები ცხადყოფს, რომ მაღალი ეფექტიანობის შენარჩუნება წარმოუდგენელია სათანადო მონიტორინგის, პაციენტების სწორი შერჩევის, წარმოების მკაცრი სტანდარტებისა და ტოქსიკურობის ზედმიწევნით მართვის გარეშე.
რა არის IEC-HS?
EC-HS არის მძიმე, სიცოცხლისთვის საშიში ანთებითი გართულება, რომელიც შეიძლება მოჰყვეს იმუნურ ეფექტორულ უჯრედულ თერაპიას (მაგალითად, CAR T-უჯრედების ინფუზიას). ის თავისი ნიშნებით ჰგავს ისეთ იშვიათ და მძიმე სინდრომებს, როგორიცაა მეორეული ჰემოფაგოციტური ლიმფოჰისტიოციტოზი (sHLH) – მდგომარეობა, როდესაც იმუნური სისტემა „მწყობრიდან გამოდის“ და საკუთარ ორგანიზმს უტევს.
იმის უკეთ წარმოსაჩენად, თუ როდის და როგორ ვითარდება ეს პროცესი, საინტერესოა მისი შედარება ყველაზე ხშირად გამოვლენილ გართულებასთან – ციტოკინურ შტორმთან:
ციტოკინური შტორმი (ადრეული რეაქცია): ეს არის მკვეთრი და სწრაფი “აფეთქება”. ის მაშინ იწყება, როდესაც გადასხმული CAR T-უჯრედები პირველად უერთდებიან სამიზნეს (მაგალითად, ავთვისებიან ან მავნე B-უჯრედებს) და ორგანიზმში ანთების გამომწვევ ნივთიერებებს (ციტოკინებს) დიდი რაოდენობით აფრქვევენ. როგორც წესი, ეს ინფუზიიდან მალევე, პირველ დღეებში ხდება.
IEC-HS (უფრო გვიანი კრიზისი): ეს გართულება კი, როგორც წესი, მაშინ იწყება, როცა ციტოკინური შტორმის პიკი უკვე გადავლილია ან თითქოს ჩაცხრა. აქ პროცესი უფრო კომპლექსურია: CAR T-უჯრედები, პაციენტის საკუთარი მაკროფაგები და სხვა უჯრედები იწყებენ ერთმანეთისთვის არასწორი სიგნალების გაცემას. იქმნება ე.წ. „უკუკავშირის ჯაჭვი“, სადაც იმუნური უჯრედები ერთმანეთს კიდევ უფრო მეტად ააქტიურებენ – შედეგად კი მიიღება უკონტროლო, დამანგრეველი ანთება, რომელიც შინაგანი ორგანოების დაზიანებას იწვევს.
რეალურ კლინიკურ პრაქტიკაზე დაფუძნებულმა კვლევამ (სადაც ჰემატოლოგიური სიმსივნის მქონე 301 ზრდასრული პაციენტი მკურნალობდა კომერციული CAR T-პრეპარატებით) აჩვენა, რომ IEC-HS 14 პაციენტს (4.7%-ს) განუვითარდა – ინფუზიიდან საშუალოდ 10 დღის შემდეგ.
ექსპერტები ხაზგასმით აღნიშნავენ: არსებული მონაცემები ჯერჯერობით არ ადასტურებს, თითქოს აუტოიმუნური დაავადება თავისთავად ზრდიდეს ამ რისკს. ბოლოდროინდელი ლეტალური შემთხვევები ზედაპირული და ნაჩქარევი დასკვნების გამოტანის ნაცვლად, ფრთხილ და დეტალურ სამედიცინო მოკვლევას მოითხოვს.
რატომ არ არის მიზეზი ჯერჯერობით ნათელი
მკვლევრებმა რამდენიმე სავარაუდო ფაქტორი დაასახელეს, თუმცა ლეტალური შედეგების ზუსტი მიზეზი ჯერჯერობით არცერთს დაუდასტურებია.
ერთ-ერთი საკითხი ეხება წარმოების დაჩქარებულ პლატფორმებს, რომლებსაც CAR T-უჯრედების უფრო სწრაფად მისაღებად იყენებენ. შესაძლოა, უფრო სწრაფმა პროცესმა უჯრედების პროლიფერაცია ლაბორატორიიდან პაციენტის ორგანიზმში გადაიტანოს და წარმოქმნას მაღალაქტიური უჯრედები, რომლებიც ინფუზიის შემდეგ უკონტროლოდ მრავლდება.
ამას განსაკუთრებული მნიშვნელობა შეიძლება ჰქონდეს აუტოიმუნური დაავადებების დროს, სადაც მკურნალობა, როგორც წესი, არ მოითხოვს ისეთ გადაუდებელ ვადებს, როგორსაც სისხლის აგრესიული სიმსივნეები. უფრო ნელა ან კონტროლირებად რეჟიმში შექმნილ პროდუქტს, უჯრედების უფრო დაბალ დოზას ან წარმოების განსხვავებულ პროცესს ანთებითი რისკის შემცირება შეუძლია, თუმცა ეს ვარაუდები მტკიცებულებებს საჭიროებს.
რა უნდა შეისწავლონ მკვლევრებმა:
ძირითადი აუტოიმუნური დაავადებები და მათი აქტივობა მკურნალობის მომენტში;
ინფექცია ან ვირუსის რეაქტივაცია და ცხელება;
წარსულში მიღებული იმუნოსუპრესიული ან ქიმიოთერაპიული პრეპარატები;
უჯრედების დოზა, CAR T-უჯრედების ფენოტიპი, გამრავლების კინეტიკა და ციტოკინური პროფილი.
ასევე სრულად გადაიხედება პაციენტთა შერჩევის კრიტერიუმები და IEC-HS-ის დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის დროული დაწყების პროტოკოლები.
როგორც ერთ-ერთმა მკვლევარმა განაცხადა, დარგის სპეციალისტებს ჯერ კიდევ ბოლომდე არ ესმით, როგორ ურთიერთქმედებს ორგანიზმში შეყვანილი T-უჯრედები იმუნური სისტემის სხვა კომპონენტებთან ან რატომ მრავლდება ისინი სხვადასხვა პაციენტში განსხვავებული ინტენსივობით.
მთავარი პრობლემა ის კი არ არის, რომ CAR T-უჯრედულ თერაპიას აუტოიმუნური დაავადებების წინააღმდეგ შედეგი არ მოაქვს, არამედ ის, რომ ექიმებს შეყვანის შემდეგ ამ პროცესის საიმედოდ მართვა ჯერჯერობით არ შეუძლიათ.
რა იქნება შემდეგ
კვლევების შეჩერება არ ნიშნავს, რომ აუტოიმუნური დაავადებების სამკურნალოდ CAR T-უჯრედულ თერაპიაზე უარი უნდა ითქვას. ეს მხოლოდ იმას მიუთითებს, რომ მეთოდი ექსპერიმენტულ ეტაპზე რჩება და მისი რისკები შესაძლოა ნაკლებად მისაღები აღმოჩნდეს ისეთი პათოლოგიების დროს, რომლებიც სიმძიმის მიუხედავად, ყველა პაციენტისთვის დაუყოვნებლივ სასიკვდილო საფრთხეს, როგორც წესი, არ ქმნის.
შემდეგი ნაბიჯები კომპანიების, დამოუკიდებელი მონიტორინგის კომიტეტებისა და მარეგულირებელი ორგანოების შეფასებებზე იქნება დამოკიდებული. მოსალოდნელია, რომ მკვლევრები პროტოკოლების გადახედვის აუცილებლობას შეისწავლიან, მათ შორის:
პაციენტთა შერჩევის უფრო მკაცრი კრიტერიუმების შემოღებას;
ზედმიწევნით მონიტორინგსა და დოზირების კორექტირებას;
წარმოების განსხვავებული მეთოდების ძიებას;
ანთებითი გართულებების გამოვლენისას ადრეული ინტერვენციების გზების დამუშავებას.
მთავარი გამოწვევა CAR T-უჯრედული თერაპიის პოტენციური სარგებლის შენარჩუნებაა ისე, რომ მისი ბიოლოგიური აქტივობა უფრო პროგნოზირებადი გახდეს. როგორც უჯრედული იმუნოთერაპიის მკვლევარმა საიფ მირზამ აღნიშნა, მსგავსი შემთხვევების თავიდან ასაცილებლად, დარგს ახლა ჰემატოლოგიის, რევმატოლოგიის, ნევროლოგიისა და უჯრედული თერაპიის ერთობლივი ძალისხმევით მუშაობა მართებს.
ლეტალური შემთხვევები აუტოიმუნური მიმართულებით მიმდინარე კვლევებისთვის მძიმე დარტყმა და ვითარების კრიტიკულად გადაფასების აუცილებლობაა. ეს ფაქტები წარსულში მიღწეულ წარმატებებს არ აუფასურებს, თუმცა მკაფიოდ გვაჩვენებს: იმუნური სისტემის ხანგრძლივი „გადატვირთვისკენ“ სწრაფვა მხოლოდ ანთებითი რისკების გაცილებით ღრმა გააზრებასთან ერთად უნდა გაგრძელდეს.
წყარო: Medscape
