რა მოსდის იმუნიტეტს, როცა ადამიანი 110 წელს აღწევს? კარგავს იგი ძალას ათწლეულების მანძილზე დაგროვილი დატვირთვის გამო და ნებდება ბუნებრივ დეგრადაციას (იმუნოსენესცენციას), თუ ახერხებს ალტერნატიული გზების პოვნას?
ამ კითხვაზე პასუხი მნიშვნელოვანია არა მხოლოდ ხანდაზმულობის გასააზრებლად, არამედ ჯანსაღი დაბერების კონცეფციის გადასახედადაც. “ზეასწლოვანები/სუპერხანდაზმულები” – ადამიანები, რომლებიც 110 წელსა და მეტს აღწევენ – სიცოცხლის ხანგრძლივობის უბრალო გამონაკლისები არ არიან; ისინი 100 წლის შემდეგაც საოცარ ჯანმრთელობას ინარჩუნებენ და წარმატებით არიდებენ თავს ისეთ მომაკვდინებელ დაავადებებს, როგორიცაა კიბო, გულ-სისხლძარღვთა პათოლოგიები და დემენცია, ან მნიშვნელოვნად აფერხებენ მათ განვითარებას.
როდესაც მკვლევრებმა ამ ადამიანების იმუნური უჯრედები შეისწავლეს, მოულოდნელი რამ აღმოაჩინეს: T უჯრედების იშვიათი ქვეჯგუფი, რომელიც მთელი ცხოვრების მანძილზე, როგორც წესი, მცირე რაოდენობით გვხვდება, 110 წლის ასაკისთვის საგრძნობლად გამრავლებულიყო.
ჟურნალ „Cell Reports“-ში გამოქვეყნებული კვლევა მოწმობს, რომ იმუნური სისტემის დაბერება არა უბრალო დაქვეითება, არამედ სელექციური ადაპტაციის პროცესია. ჩვენ ვესაუბრეთ წამყვან მკვლევარს, კოსუკე ჰაშიმოტოს ამ აღმოჩენაზე, “ზეასწლოვანთა” შესწავლის სირთულეებსა და კიბოს მონაცემთა ბაზასთან იმ დამთხვევებზე, რომლებიც პასუხებზე მეტ კითხვას აჩენს.
თავდაპირველად რამ გადაგაწყვეტინათ ზეასწლოვანთა იმუნური სისტემის შესწავლა და რა მომენტში გააცნობიერეთ, რომ საქმე გქონდათ აღმოჩენასთან, რომელსაც შესაძლოა, იმუნური დაბერების შესახებ ჩვენი წარმოდგენები შეეცვალა?
ჩემი საქმიანობის სფერო ბიოინფორმატიკა და ერთუჯრედიანი გენომიკაა, ხოლო „რიკენსა“ (RIKEN) და კეიოს უნივერსიტეტს შორის თანამშრომლობამ მომცა იშვიათი შესაძლებლობა, სუპერხანდაზმულები შემესწავლა. ყველაზე მეტად ის ფაქტი მაოცებს, რომ ადამიანები, რომლებიც 110 წლამდე აღწევენ, დაახლოებით 100 წლის ასაკშიც კი საოცრად კარგი ჯანმრთელობით გამოირჩევიან. მათ აქვთ არა მხოლოდ ხანგრძლივი სიცოცხლე, არამედ ჯანმრთელი სიცოცხლის ხანგრძლივი პერიოდიც.
გარდამტეხი მომენტი ჩვენი 2019 წლის კვლევა აღმოჩნდა, როდესაც დავადგინეთ, რომ სუპერხანდაზმულებში CD4 ციტოტოქსიკური T-უჯრედები საგრძნობლად და კლონურად იყო გამრავლებული. იმ დროიდან მოყოლებული, საკითხავი მხოლოდ ის აღარ არის, რა ქვეითდება ასაკთან ერთად, არამედ ისიც, აგრძელებს თუ არა იმუნური სისტემის ცალკეული ნაწილები ადაპტაციას.
რა იყო ყველაზე რთული სუპერხანდაზმულების შესწავლისას, იმის გათვალისწინებით, თუ რაოდენ იშვიათია ეს ფენომენი?
იაპონიაში მხოლოდ 150-მდე სუპერხანდაზმულია, ამიტომ ათი მათგანისგან ნიმუშების მოპოვება თავისთავად უდიდესი მიღწევა იყო. ეს კეიოს უნივერსიტეტის მიერ მონაწილეთა ჩართვის ხანგრძლივი პროგრამის წყალობით გახდა შესაძლებელი.
პირადად ჩემთვის უმთავრესი სირთულე დრო აღმოჩნდა. ერთუჯრედიანი მონაცემთა ბაზები ძალიან მოცულობითი იყო, ჩვენ კი CD4 ციტოტოქსიკური T-ლიმფოციტების გარდა, იმუნური უჯრედების მრავალ სხვა ასპექტსაც ვიკვლევდით. გარდა ამისა, მოგვიწია სხვადასხვა ასაკობრივი ჯგუფის საჯარო მონაცემთა ინტეგრირება და გადამოწმება, რამდენად შეესაბამებოდა მიღებული შედეგები ამ მონაცემებს. შესაბამისად, პროექტს რამდენიმე წელი დასჭირდა.
იმუნოსენესცენცია გულისხმობს იმუნური სისტემის ასაკთან ერთად გარდაუვალ დაქვეითებას. თქვენი მიგნებები კი სრულიად განსხვავებულ სურათზე მიუთითებს: საქმე დაქვეითებასთან გვაქვს თუ ადაპტაციასთან, და თუ ეს ადაპტაციაა, კონკრეტულად რას ეგუება იმუნური სისტემა?
ორივეს. იმუნური დაბერების ისეთი ცნობილი ნიშნები, როგორიცაა ახალი T-უჯრედების გამომუშავების შემცირება, სავსებით რეალურია. თუმცა სუპერხანდაზმულებში CD4 ციტოტოქსიკური T-ლიმფოციტები (CTLs) მკვეთრად იყო გამრავლებული და მაღალდიფერენცირებული; ამასთან, მათ გამოფიტვის აშკარა ნიშნები არ ეტყობოდათ და, სულ მცირე, ex vivo სტიმულაციაზე რეაგირების უნარსაც ინარჩუნებდნენ. ეს უფრო სელექციურ ადაპტაციას ჰგავს, ვიდრე უბრალო დეგრადაციას.
ვფიქრობთ, ისინი იმ მუდმივ გამოწვევებთან ადაპტირდებიან, რომლებიც ასაკთან ერთად გროვდება: დაბერებულ, ანომალიურ უჯრედებთან და რეაქტივირებულ ლატენტურ ვირუსებთან. ჩვენი მთავარი მიზანი სწორედ ამ კონკრეტული სამიზნეების გამოვლენაა.
როგორც ჩანს, CD4 CTL-ები სახელმძღვანელოს წესებს არღვევს, რადგან ისინი ორივე უჯრედის (CD4 და CD8) ფუნქციას ითავსებენ. შეგიძლიათ აგვიხსნათ, რას აკეთებენ ისინი და რატომ იყო ასე მოულოდნელი სუპერხანდაზმულებში მათი მაღალი კონცენტრაციით აღმოჩენა?
CD4 CTL-ები CD4 T-უჯრედებია, რომლებსაც სამიზნე უჯრედების პირდაპირ განადგურებაც შეუძლიათ. ისინი ჯანმრთელი ადამიანის სისხლში იშვიათია და მათ ძირითადად ქრონიკული ინფექციების, კიბოსა და ანთებითი დაავადებების დროს იკვლევდნენ.
ყველა T-უჯრედს შორის, CD4 CTL-ების მედიანური წილი 70-დან 90 წლამდე ასაკის ადამიანებში 4.0%-ს შეადგენდა, 100 წელს გადაცილებულებში – 9.6%-ს, ხოლო 110 წლისა და უფროსი ასაკის ადამიანებში – 17.6%-ს. საჯარო მონაცემებით, რომლებიც 0-დან 110 წელზე მეტი ასაკის პირებს მოიცავს, ეს უჯრედები ცხოვრების უდიდეს ნაწილში იშვიათია და საგრძნობლად მხოლოდ 100 წლის ასაკისთვის მატულობს.
ასაკთან ერთად მაღალდიფერენცირებული T-უჯრედების დაგროვება კარგად ცნობილი ფაქტია, თუმცა ჩვენთვის მოულოდნელი ის აღმოჩნდა, რომ CD4-ის იშვიათი ქვეჯგუფი – გამოფიტვის აშკარა ნიშნების გარეშე – რამდენიმე კლონის გაფართოების გზით ძირითად პოპულაციად იქცა.
ერთ-ერთი ყველაზე საინტერესო მიგნება ის იყო, რომ სუპერხანდაზმულების T-უჯრედების რეცეპტორების თანმიმდევრობები კიბოთი დაავადებული პაციენტების თანმიმდევრობებს დაემთხვა – მიუხედავად იმისა, რომ თავად სუპერხანდაზმულები არ ყოფილან ონკოპაციენტები. რას უკავშირებთ ამას და რამდენად დამაჯერებლად შეგვიძლია მივიჩნიოთ ამ დამთხვევების მნიშვნელობა?
ეს მართებული შენიშვნაა. ვფიქრობ, ეს დამთხვევები ჯერჯერობით მხოლოდ სავარაუდო მინიშნებად უნდა განვიხილოთ. ჩვენ მხოლოდ TCR-ის ბეტა-ჯაჭვი შევადარეთ, დამთხვევები კი კიბოს ნიმუშების მასობრივი სექვენირების (bulk sequencing) მონაცემებს ეყრდნობოდა; შესაბამისად, მხოლოდ დამთხვევა იმას არ ამტკიცებს, რომ უჯრედები ერთსა და იმავე ანტიგენს ცნობს.
ამჟამად ვგეგმავთ, ჩვენი მონაცემები სიმსივნის ერთუჯრედიანი სექვენირების (single-cell) მზარდ ბაზებს შევადაროთ, რაც გაცილებით პირდაპირი შედარების საშუალებას მოგვცემს.
სუპერხანდაზმულები გამოირჩევიან იმითაც, რომ ჯანმრთელობას უჩვეულოდ დიდხანს ინარჩუნებენ. როგორ ფიქრობთ, CD4 ციტოტოქსიკური T-ლიმფოციტები ამ მოვლენას ხსნის, თუ ის მხოლოდ ერთი დეტალია გაცილებით დიდ თავსატეხში?
ჩვენი კვლევის დიზაინიდან (cross-sectional) გამომდინარე, ის მიზეზ-შედეგობრიობას ვერ დაადგენს. თუმცა, 110 წლამდე ჯანმრთელად მიღწევა ერთდროულად მრავალი პირობის დაკმაყოფილებას მოითხოვს და ღრმა სიბერეში იმუნური ფუნქციის შენარჩუნება, სავარაუდოდ, ერთ-ერთი მათგანია.
ჩვენი მონაცემები მიანიშნებს იმაზე, თუ როგორ შეიძლება ამის მიღწევა: არა ახალგაზრდული იმუნური სისტემის პირვანდელი სახით შენარჩუნებით, არამედ მისი გადაწყობითა და T-უჯრედების რეაქციების მიმართვით იმ მუდმივ სამიზნეებზე, რომლებიც წლების მატებასთან ერთად გროვდება. CD4 ციტოტოქსიკური ლიმფოციტების გამრავლება შესაძლოა სწორედ ამ გადაწყობის ერთ-ერთი თვალსაჩინო ნიშანი იყოს.
კვლევის შეზღუდვების გათვალისწინებით (მცირე შერჩევა, მხოლოდ სისხლის უჯრედების ანალიზი…), რა არის საჭირო იმისთვის, რომ „მოულოდნელი აღმოჩენიდან“ კლინიკურად რელევანტურ ფენომენამდე მივიდეთ?
უმთავრესი შეზღუდვა ისაა, რომ მხოლოდ სისხლში მოცირკულირე T-უჯრედები შევისწავლეთ. თუკი CD4 ციტოტოქსიკური ლიმფოციტები მართლაც იმას აკეთებენ, რასაც ვვარაუდობთ, ისინი ორგანიზმში სადმე აუცილებლად უნდა ანადგურებდნენ უჯრედებს, ჩვენ კი უნდა დავადგინოთ – სად.
ერთ-ერთი შესაძლო სამიზნე კიბოა, თუმცა ისინი იმავე წარმატებით შეიძლება კანიდან გამოფიტულ, დაბერებულ უჯრედებს აცილებდნენ ან ანომალიურ ანტიგენწარმდგენ უჯრედებს ხოცავდნენ. პირველი ნაბიჯი იმის გარკვევაა, სად იმყოფებიან ეს უჯრედები და რას აკეთებენ; კლინიკურ პრაქტიკაში ამის გადმოტანა კი მხოლოდ ამის შემდეგ გადასაჭრელი საკითხია.
როგორია თქვენი მომდევნო კვლევის გეგმა?
შემდეგ ეტაპზე მინდა გამოვიკვლიო T-უჯრედები, რომლებიც ქსოვილებსა და სიმსივნეებშია შეჭრილი. პირველი ნაბიჯი საჯარო მონაცემების გამოყენებაა: დღეს უკვე არსებობს ადამიანის მრავალი ქსოვილის ერთუჯრედოვანი მონაცემთა ბაზები. მათგან თითქმის არცერთი ეკუთვნის ას წელს გადაცილებულ ადამიანებს, თუმცა CD4 ციტოტოქსიკური ლიმფოციტები მცირე რაოდენობით შედარებით ახალგაზრდებშიც უნდა გვხვდებოდეს, ასე რომ, ეს მონაცემთა ბაზები მიგვანიშნებს, სად უნდა ვეძებოთ. 110 წლის ასაკის ადამიანების ნიმუშები უკიდურესად მწირია, ამიტომ, როგორც კი საიმედო სამიზნე ქსოვილებს ან ობიექტებს გამოვავლენთ, მათი გადამოწმება უკვე 110 წელს გადაცილებულთა ქსოვილებში შეგვეძლება.
დაბერების საწინააღმდეგო კვლევების ირგვლივ დიდი აჟიოტაჟია. როგორ აბალანსებთ ამ მიგნებებით გამოწვეულ აღფრთოვანებასა და აუცილებელ მეცნიერულ სიფრთხილეს?
ჩემს საქმიანობას დაბერების საწინააღმდეგო კვლევად არ მივიჩნევ. ჩვენი მიზანი იმუნური სისტემის შესწავლაა იმ იმედით, რომ ეს ცოდნა ერთ მშვენიერ დღეს დაავადებებთან ბრძოლაში დაგვეხმარება. ჩვენი კვლევა დღეგრძელობის მხოლოდ ერთ ასპექტს – იმუნურ სისტემას განიხილავს. ეს იმ მრავალ პირობათაგან ერთ-ერთია, რომელიც 110 წლამდე მისაღწევად უნდა შესრულდეს, თუმცა ცალკე აღებული არცერთი მათგანია საკმარისი.
ჯანსაღი დაბერების ყველაზე ქმედითი ფაქტორები ისინია, რაც უკვე ყველამ იცის: ზომიერი ვარჯიში, გონივრული კვება, კარგი ძილი და მშვიდი გონება. ამიტომ, როდესაც აღფრთოვანება მტკიცებულებებს უსწრებს, ყველაზე სასარგებლო, რაც შემიძლია გავაკეთო, ხალხისთვის სწორედ ამის შეხსენებაა.
მთავარ გზავნილად რას იტყოდით, რათა მკითხველებმა უკეთ გაიაზრონ ამ მიგნებების რეალური მნიშვნელობა?
იმუნური დაბერება, შესაძლოა, მხოლოდ დაქვეითების პროცესი არ არის. ღრმა სიბერეშიც კი იმუნურ სისტემას შეუძლია, შერჩევითად ადაპტირდეს მუდმივ გამოწვევებთან. დღეს მონაცემები სწორედ ამას ადასტურებს. სხეულის რომელ ნაწილში მოქმედებენ ეს უჯრედები, რას ამოიცნობენ და უწყობენ თუ არა რეალურად ხელს ჯანსაღ დაბერებას – ეს ის ღია კითხვებია, რომლებზეც პასუხი ახლა უნდა ვიპოვოთ.
