რასაც სტატია ვერ ამბობს – კლინიკური კვლევების რეალური გამოცდილება

კლინიკური კვლევები დღეისათვის კვლავ წარმოადგენს ახლადშექმნილი თერაპიული წამლის ან ჩარევის ეფექტურობისა და უსაფრთხოების შეფასების ოქროს სტანდარტს. ისტორიულად, კვლევების ევოლუცია გრძელ და მომხიბვლელ მოგზაურობას მოიცავს დროში, როგორიცაა ბიბლიური ჩანაწერები, პარკოსნებთან დაკავშირებული პირველი კვლევიდან, 1946 წელს სტრეპტომიცინის პირველ რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევამდე.

პროცესი მოჰყვება სტრუქტურირებულ გზას: 0 ფაზის – საძიებო კვლევა, I, Iა, Iბ ფაზის – არათერაპიული კვლევა; I, IIა, IIბ ფაზის – თერაპიული საძიებო კვლევა, III ფაზის – თერაპიული კონფირმატორული კვლევა, IV ფაზის – დამტკიცების შემდგომი კვლევა. კვლევების მაღალკონტროლირებადი ბუნება იწვევს შერჩეული პოპულაციების ფორმირებას, რომლებიც შესაძლოა სრულად ვერ ასახავდნენ ონკოლოგიური პაციენტების იმ ფართო და კომპლექსურ სპექტრს, რომლებიც რუტინულ პრაქტიკაში მკურნალობენ.

აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA), ონკოლოგიური სრულყოფის ცენტრი და აშშ-ის ონკოლოგიის საზოგადოება რეკომენდაციას გასცემს კლინიკურ კვლევებში ჩართვის კრიტერიუმების გაფართოების შესახებ. ჩართვის კრიტერიუმები მეტად უფრო მკაცრი და შეზღუდულია III ფაზის კვლევებში, რათა შემცირდეს რისკები და მაქსიმალურად მკაფიო და საიმედო იყოს ახლადშექმნილი თერაპიული წამლისა თუ ჩარევის შედეგი.

რანდომიზებული, მულტიცენტრული, მულტინაციონალური, ორმაგად ბრმა კვლევებში, უმეტეს შემთხვევაში, გამორიცხვის კრიტერიუმებს წარმოადგენს: ხანდაზმული ასაკი, თანმხლები დაავადებები, ჭარბი წონა, ა.შ… აღნიშნული კრიტერიუმებით პაციენტები კლინიკურ კვლევაში ვერ ჩაერთვებიან. რეალურად კი, პაციენტების უმეტესი ნაწილი სწორედ ზემოაღნიშნული კრიტერიუმების მქონეა, რაც ქმნის მნიშვნელოვან გამოწვევას – შერჩეული საკვლევი პოპულაციებიდან მიღებული შედეგების განზოგადებისას იმ პაციენტებზე, რომლებიც საბოლოოდ რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში იმკურნალებენ.

აღნიშნული ხარვეზების აღმოსაფხვრელად, რეალურ სამყაროში მოპოვებული მონაცემები (Real-World Data, RWD) გამოიკვეთა, როგორც პოტენციურად სასარგებლო ინსტრუმენტი. FDA-ს მიერ რეალურ სამყაროში (პაციენტებიდან) მოპოვებული მონაცემები (Real-World Data, RWD) განისაზღვრება, როგორც „პაციენტის ჯანმრთელობის მდგომარეობასთან და/ან ჯანდაცვის სერვისებთან დაკავშირებული მონაცემები, რომლებიც რუტინულად შეგროვდა სხვადასხვა წყაროდან.“ სხვაგვარად, RWD გულისხმობს ჯანმრთელობასთან დაკავშირებულ ინფორმაციას, რომელიც შეგროვებულია კლინიკური კვლევების კონტროლირებადი გარემოს გარეთ. მონაცემთა წყარო შეიძლება მოიცავდეს ელექტრონულ ჯანმრთელობის ჩანაწერებს (EHR), სადაზღვევო მიმართვებსა და რეგისტრებს. რეალურ პაციენტებზე მოპოვებული მონაცემებით (RWD) შესაძლოა შეივსოს შუალედი რაც არსებობს კლინიკურ კვლევაში არსებულ მონაცემებსა და რეალურ პაციენტთა შორის.

ვინაიდან მონაცემთა წყარო ფრაგმენტირებულია, ასევე ჰეტეროგენულია EHR სისტემები, ართულებს RWD-ის გამოყენებას. ასევე, რადგან პროცესის წარმოება ხდება რეტროსპექტულად, ხშირად აღინიშნება ისეთი გამოწვევები, როგორიცაა არასრული ან დაკარგული მონაცემები, რაც საბოლოოდ იწვევს მონაცემთა ხარისხის მონიტორინგის ნაკლებობას, ასევე მოქმედებს RWD-დან მიღებული დასკვნების საიმედოობაზე.

ხოლო პროსპექტულ მიდგომებს, მაგალითად როგორიცაა რანდომიზებული მესამე ფაზის კვლევები, შეუძლია მონაცემების მიზანმიმართული და სისტემატური შეგროვება, რაც ქმნის უფრო სტანდარტიზებულ მონაცემთა ბაზებს, ნაკლები დაკარგული მონაცემით, ამასთანავე ინარჩუნებს რუტინულ პრაქტიკაში მკურნალობის ქვეშ მყოფი პოპულაციების ინფორმაციას. შესაბამისად, დღემდე, პროსპექტული რანდომიზებული კვლევების საფუძველზე მიღებული მტკიცებულებები, უფრო მაღალი სანდოობით სარგებლობს, შედარებით რეტროსპექტულად მიღებული ინფორმაციისა, თუმცა რეალურ სამყაროში მოპოვებულ მონაცემებსაც (Real-World Data, RWD) ასევე გააჩნია გარკვეული ბენეფიტები.

რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების (RCT) უმეტესობა პასუხობს კითხვაზე „შეუძლია თუ არა წამალს იმუშაოს?“ (efficacy – ეფექტურობა საკვლევ პირობებში), RWD (რეალურ პაციენტთა მონაცემები) უფრო მეტად არის მისადაგებული კითხვაზე პასუხის გასაცემად „მუშაობს თუ არა წამალი?“ (effectiveness – რეალური ეფექტურობა). კიბოს უმეტესი ტიპების მკურნალობისთვის, efficacy (ეფექტურობა საკვლევ პირობებში)-სა და effectiveness (რეალური ეფექტურობა)-ს შორის სუროგაციული კავშირი დადგენილი არ არის — მაშინაც კი, თუ წამალი მუშაობს კლინიკურ კვლევაში, შესაძლოა ის არ აუმჯობესებდეს შედეგებს რეალურ პრაქტიკაში გამოყენებისას.

შესაძლოა ეფექტურობა საკვლევ პირობებში (efficacy) და რეალურ ეფექტურობას (effectiveness) დამოუკიდებელი ღირებულება ჰქონდეთ კლინიცისტებისთვის, მარეგულირებელი ორგანოებისთვისა და პაციენტებისთვის, ვინაიდან, თუ წამალმა კლინიკურ კვლევებში ეფექტურობა აჩვენა, მაგრამ ვერ ავლენს ეფექტურობას რეალურ პოპულაციაში გამოყენებისას, აქვს კიდევ ღირებულება და უნდა დაინიშნოს კიდევ თუ არა? ეს კითხვები საჭიროებს ფრთხილ შეფასებას, რადგან ონკოლოგიური საზოგადოება ავითარებს პროცესებსა და გზებს, რათა რეალური სამყაროს მზარდი მოცულობის მონაცემები ინტეგრირდეს მარეგულირებელ, დაფინანსების და კლინიკური გადაწყვეტილების მიღების პროცესებში.

პოზიტიური ეფექტურობა კვლევის ფარგლებში (efficacy), ნეგატიური ეფექტურობა რეალურ სამყაროში (effectiveness) – რა არის შემდეგი ნაბიჯი?

რადგან რეალურ პაციენტთა მონაცემები (real world data) კვლავ ყალიბდება მონაცემთა გავრცელებულ წყაროდ, დაინტერესებული მხარეები (მათ შორის პაციენტები, კლინიცისტები, მარეგულირებელი ორგანოები და დამფინანსებელი უწყებები) სულ უფრო მეტ სცენარს აწყდებიან, როდესაც კვლევები დადებით შედეგებს აჩვენებს, თუმცა ეს არ აისახება რუტინულ პრაქტიკაში.

აღნიშნულმა შესაძლოა პაციენტებისგან მნიშვნელოვანი კითხვები გამოიწვიოს, მაგალითად: „თუ წამალმა რეალურ სამყაროში სარგებელი ვერ აჩვენა, მაინც უნდა მივიღო ის?“

კლინიცისტები სულ უფრო კომპლექსურ დისკუსიებს წააწყდებიან, როდესაც ვცდილობთ ავხსნათ განსხვავებები საკვლევ და რეალურ პოპულაციებს შორის და გავაანალიზოთ შეუსაბამო შედეგების მიზეზები. უნდა აიძულოს თუ არა ასეთმა შეუსაბამო შედეგებმა კლინიცისტები, უფრო მკაცრად დაიცვან წამლის დანიშვნა მხოლოდ იმ პაციენტებზე, რომლებიც აკმაყოფილებენ კლინიკური კვლევის კრიტერიუმებს? და რა პასუხი შეგვიძლია შევთავაზოთ პაციენტებს, რომლებიც ამ ჩართვის კრიტერიუმებს სცილდებიან?

მარეგულირებელი ორგანოები შესაძლოა მსგავს რთულ კითხვებს წააწყდნენ, მაგალითად: „უნდა დამტკიცდეს კიდევ წამლები, რომლებმაც ვერ აჩვენეს პოპულაციის დონეზე სარგებელი რეალურ სამყაროში?“ და „უნდა მოეთხოვოს კიდევ წამალს რეალურ სამყაროში სარგებლის დემონსტრირება მისი მარეგულირებელი სასიცოცხლო ციკლის ნაწილად?“

დამფინანსებელი უწყებებიც წააწყდებიან კითხვებს, მაგალითად: „თუ წამალი ხარჯთეფექტურია კლინიკური კვლევის ანალიზების მიხედვით, მაგრამ არ არის ხარჯთეფექტური რეალური სამყაროს მონაცემების გამოყენებით, უნდა დაფინანსდეს კიდევ?“ და „უნდა ეფუძნებოდეს კიდევ წამლის ფასწარმოქმნა რეალურ სამყაროში ეფექტურობას?“ ეს კითხვები საჭიროებს ფრთხილ განხილვას, რადგან სულ უფრო მეტად ვეყრდნობით რეალური სამყაროს მონაცემებს მკურნალობის, მარეგულირებელ და დაფინანსების გადაწყვეტილებებში.

ახალი კვლევის დიზაინები, რომლებმაც შესაძლოა RWD (რეალური სამყაროს მონაცემები) და კლინიკურ კვლევებს შორის კავშირი გააღრმავოს

რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევებისა (RCT) და რეალური სამყაროს მონაცემების (RWD) შეზღუდვების გათვალისწინებით, ჰიბრიდულმა და ალტერნატიულმა კვლევის დიზაინებმა, შესაძლოა კლინიკურ კვლევებსა და რეალურ მონაცემებს შორის არსებული ხარვეზი აღმოფხვრას. მაგალითად, პრაგმატული კვლევები (pragmatic trials) უნიკალურ შესაძლებლობებს გვთავაზობს, გამოვიყენოთ რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების მეთოდოლოგიური სიმკაცრე, რეალურ-სამყაროს კვლევების პოტენციურ ხარჯების დაზოგვასთან და პრაქტიკულ უპირატესობებთან ერთად.

პრაგმატულ კლინიკურ კვლევებს უნდა გააჩნდეთ 3 ძირითადი მახასიათებელი: 1: ინფორმაცია მიაწოდონ გადაწყვეტილების მიმღებ პირებს (პაციენტებს, კლინიცისტებს, ადმინისტრატორებს და მარეგულირებელ ორგანოებს); 2: ჩართონ პოპულაცია, რომელიც რელევანტურია პრაქტიკაში მიღებული გადაწყვეტილებისთვის ან წარმოადგენს იმ პაციენტებს ან პოპულაციებს, რომლებისთვისაც მკურნალობა რელევანტურია; 3. გამარტივდეს პროცედურები და მონაცემთა შეგროვება. დიზაინის მიხედვით, პრაგმატულმა კვლევებმა შესაძლოა გენერირება მოახდინოს რანდომიზებული მტკიცებულებისა რეალურ-სამყაროს პოპულაციის კონტექსტში.

აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) წამოიწყო პრაგმატული კვლევის პროექტი (Project Pragmatica) რომელიც მიზნად ისახავს ხელი შეუწყოს პრაგმატულ კვლევებს, რომლებსაც შეუძლიათ რეალური სამყაროს მონაცემების (real world data) გენერირება და ისეთი კვლევების ხელშეწყობა, რომლებიც შექმნილია ფუნქციური ეფექტურობით, როგორიცაა ჩართვის ნაკლები კრიტერიუმები, კვლევის გაზრდილი მოქნილობა და პაციენტზე ორიენტირება.

ევროპულმა ორგანიზაციამ ონკოლოგიური კვლევებისა და მკურნალობისთვის (EORTC) ასევე გამოხატა მხარდაჭერა შერჩეული კვლევებისადმი, პრიორიტეტს ანიჭებს რა იმ კლინიკური კვლევების ჩატარებას, რომლებიც აწარმოებენ რანდომიზებულ რეალურ-სამყაროს მტკიცებულებას (RWE), რომელთა მაგალითსაც წარმოადგენს პრაგმატული კლინიკური კვლევები. თანამშრომლობითი ძალისხმევის სხვა მაგალითებს, რომლებიც მიზნად ისახავს პრაგმატული კვლევების ზრდას, მიეკუთვნება REACTs კოლაბორაცია, რომელიც შექმნილია სტანდარტული, დამტკიცებული მკურნალობის მეთოდების შედარებისთვის რეალურ პირობებში პაციენტთა ფართო სპექტრში, და NIH-ის პრაგმატული კვლევების კოლაბორატორიუმი, რომელიც შექმნილია ეროვნული შესაძლებლობების გასაძლიერებლად, დანერგოს ფართომასშტაბიანი კვლევითი პროექტები, ჩართოს რა ჯანდაცვის მიმწოდებელი ორგანიზაციები, როგორც კვლევის პარტნიორები.

შეჯამების სახით…

რეალური სამყაროს მონაცემების გამოყენება რეალური მტკიცებულებების შესაქმნელად სულ უფრო მზარდ ინტერესს იწვევს, თუმცა გაიდლაინსა და პროტოკოლებში არსებული მტკიცებულებების წინაპირობად კვლავ რჩება შედეგები, დაფუძნებული კარგად ჩატარებულ რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევებზე. რეალური სამყაროს კვლევებს არ შეუძლიათ უპასუხონ კითხვას „შეუძლია თუ არა წამალს იმუშაოს?“, ხოლო პაციენტების მკურნალობამ ეფექტურობის მკაფიოდ დემონსტრირებამდე შესაძლოა ისინი საფრთხის ქვეშ დააყენოს, დააზიანოს ან გამოიწვიოს ტოქსიურობა დადასტურებული სარგებლის გარეშე.

თუმცა, შესაძლოა კვლავ არსებობდეს ღირებულება პროსპექტულ დაკვირვებით კვლევებში, რომლებიც აფასებენ „მუშაობს თუ არა წამალი“ რეალურ პრაქტიკაში. ბევრი კითხვა კვლავ ღიად რჩება იმის შესახებ, თუ როგორ უნდა გამოიყენონ პაციენტებმა, კლინიცისტებმა, მარეგულირებელმა ორგანოებმა და დამფინანსებელმა უწყებებმა ეს შედეგები, როდესაც არსებობს ეფექტურობის ნაკლებობა რეალურ სამყაროში, მიუხედავად დადასტურებული ეფექტურობისა კლინიკურ კვლევებში.

ავტორი: ელიზა ახვლედიანი, მედიცინის დოქტორი (MD) , კლინიკური ონკოლოგი, კრისტინა კილის სახელობის ონკოლოგიის ცენტრი