თანამედროვე ვაქცინოლოგიისა და იმუნოთერაპიის ერთ-ერთ უმთავრეს გამოწვევას ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსის (HIV) ნეიტრალიზაციის უნარის მქონე ანტისხეულების ინდუცირება წარმოადგენს. განსაკუთრებული ინტერესის საგანია ფართო ნეიტრალიზაციის უნარის მქონე ანტისხეულების (broadly neutralizing antibodies — bnAbs) სტიმულირება, ვინაიდან მათ ძალუძთ ვირუსის სხვადასხვა შტამის განადგურება. აღნიშნული მიზნის მიღწევას განსაკუთრებით ართულებს ის გარემოება, რომ აივ ინფექცია სწრაფად განიცდის მუტაციას იმუნური სისტემისგან თავის არიდების მიზნით, რაც მკვეთრად აფერხებს ეფექტური ვაქცინის შემუშავების პროცესს.
მასაჩუსეტსის ტექნოლოგიური ინსტიტუტისა (MIT) და სკრიპსის (Scripps) კვლევითი ინსტიტუტის მეცნიერებმა შექმნეს ახალი ვაქცინა, რომელიც წარმოქმნის იშვიათი პრეკურსორი B-უჯრედების მნიშვნელოვან პოპულაციას, რომელთაც შესწევთ ადაპტაციისა და bnAbs გამომუშავების უნარი. აღნიშნული უჯრედების გამრავლება აივ ვაქცინის შექმნისკენ გადადგმული პირველი წარმატებული ნაბიჯია.
მეცნიერებმა ვაქცინის შესაქმნელად ცილის ნაცვლად დნმ გამოიყენეს, როგორც ვირუსის მსგავსი ნაწილაკის (VLP — virus-like particle) სტრუქტურული საფუძველი. ეს ნაწილაკი თავის ზედაპირზე სკრიპსის ინსტიტუტში გენური ინჟინერიით შემუშავებული eOD-GT8 აივ-იმუნოგენის (ანტისხეულების გამომუშავებისა და იმუნური პასუხის გამოწვევის უნარის მქონე ანტიგენი) მრავალრიცხოვან ასლს ატარებს. იშვიათი B-უჯრედების სტიმულირების ერთ-ერთ ძირითად მიდგომას სწორედ ისეთი ნაწილაკებით იმუნიზაცია წარმოადგენს, რომლებიც ზედაპირზე ერთი და იმავე ანტიგენის მრავალრიცხოვან ასლებს ექსპრესირებენ (Multivalent antigen display).
თაგვებში ჩატარებულ პრეკლინიკურ კვლევებში ახალმა ვაქცინამ გაცილებით მეტი პრეკურსორი B-უჯრედი წარმოქმნა, ვიდრე ცილაზე დაფუძნებულმა ვირუსისებრმა ნაწილაკმა, რომელმაც მანამდე წარმატებით გაიარა კლინიკური კვლევების საწყისი ეტაპები ადამიანებზე. კონკრეტულად, დნმ-VLP-მ წარმოქმნა რვაჯერ მეტი სამიზნე (on-target) B-უჯრედი, ვიდრე მისმა წინამორბედმა, რომელიც მანამდეც მაღალეფექტურად მიიჩნეოდა.
„ყველანი გაოცებულები ვიყავით იმით, რომ სკრიპსის ინსტიტუტის ისედაც მაღალეფექტურ VLP-ს მნიშვნელოვნად აჯობა დნმ-ზე დაფუძნებულმა ნაწილაკმა. ეს შედეგები მიუთითებს პოტენციურ გარღვევაზე — სრულიად ახალ, თავის კლასში პირველ ვირუსისებრ ნაწილაკზე, რომელმაც შესაძლოა ფუნდამენტურად შეცვალოს ჩვენი წარმოდგენა აქტიურ იმუნოთერაპიასა და ვაქცინების დიზაინზე სხვადასხვა ჩვენების მიმართ,“ — განაცხადა მარკ ბათემ, MIT-ის ბიოლოგიური ინჟინერიის პროფესორმა და MIT-ისა და ჰარვარდის ბროუდის ინსტიტუტის (Broad Institute) ასოცირებულმა წევრმა.
კვლევამ ასევე აჩვენა, რომ დნმ-ის სტრუქტურა გენური ინჟინერიით მიღებულ აივ-ანტიგენთან კომბინაციაში გამოყენებისას დამოუკიდებელ იმუნურ პასუხს არ წარმოქმნის. ეს ნიშნავს, რომ დნმ-VLP შეიძლება წარმატებით იქნას გამოყენებული მრავალი სხვადასხვა ანტიგენის ორგანიზმში შესაყვანად, განსაკუთრებით იმ შემთხვევებში, როდესაც საჭიროა მრავალეტაპიანი ვაქცინაციის სტრატეგიების გამოყენება.
აივ ინფექციის წინააღმდეგ მიმართული ფართო ნეიტრალიზაციის ანტისხეულების ერთ-ერთი ცენტრალური სამიზნე — VRC01 (მონოკლონური ანტისხეული) — პირველად 2010 წელს აშშ-ის ჯანმრთელობის ეროვნული ინსტიტუტის (NIH) მეცნიერებმა აღწერეს იმ ინდივიდებში, რომლებიც ცხოვრობენ HIV ინფექციით, თუმცა არ განუვითარდათ შიდსი. ამ აღმოჩენამ დასაბამი მისცა მასშტაბურ კვლევებს ისეთი ვაქცინის შესაქმნელად, რომელიც აღნიშნული სამიზნე ანტისხეულის სტიმულირებას მოახდენდა, თუმცა ეს გამოწვევა დღემდე გადაუჭრელი დარჩა.
იმუნოლოგები მიიჩნევენ, რომ აივ-ნეიტრალიზებადი ანტისხეულების გენერირება ვაქცინაციის სამ ეტაპს მოითხოვს. თითოეული ეტაპი ინიცირდება განსხვავებული ანტიგენით, რაც ხელს უწყობს B-უჯრედების დიფერენციაციის მიმართვას საბოლოო მიზნისკენ — აივ-ის გარსის მშობლიური ცილისკენ (gp120). აღნიშნული გლიკოპროტეინის ნეიტრალიზაცია კრიტიკულად მნიშვნელოვანია, ვინაიდან იგი წარმოადგენს ვირუსის ძირითად სტრუქტურულ ელემენტს, რომლის მეშვეობითაც იგი CD4+ T-ლიმფოციტების (T-ჰელპერების) რეცეპტორებს უკავშირდება და ამავე უჯრედებში იჭრება.
2013 წელს, სკრიპსის კვლევითი ინსტიტუტის იმუნოლოგიისა და მიკრობიოლოგიის პროფესორმა, უილიამ შიფმა, თავის სამეცნიერო ნაშრომში აღწერა გენური ინჟინერიით მიღებული ანტიგენი, სახელწოდებით eOD-GT6, რომლის გამოყენებაც შესაძლებელი იქნებოდა პრაიმინგის (ანუ საწყისი სტიმულირების) პირველ ეტაპზე. მისმა გუნდმა შემდგომში ეს ანტიგენი eOD-GT8 ვერსიამდე განაახლა. ცილოვან VLP-ზე განლაგებული eOD-GT8 ანტიგენით ვაქცინაციამ VRC01-ის ადრეული ანტისხეულების წინამორბედები წარმოქმნა როგორც თაგვებში, ისე ადამიანებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში.
თუმცა, ცილოვანი VLP-ის გამოყენებას არსებითი სისუსტე გააჩნდა: ამ მეთოდით იმუნიზაციამ მნიშვნელოვანი რაოდენობის „არასამიზნე“ (off-target) ანტისხეულების გამომუშავება გამოიწვია, რომლებიც უშუალოდ თავად ამ ცილოვან ნაწილაკს (VLP) უკავშირდებოდნენ, რაც იმუნური სისტემისთვის ძლიერ დამაბნეველ/ყურადღების გადამტან ფაქტორს წარმოადგენდა. ამგვარ კონკურენციას შესაძლოა არაპროგნოზირებადი გავლენა მოეხდინა აივ ინფექციისთვის კრიტიკულად მნიშვნელოვანი მიზნობრივი B-უჯრედების გამრავლებაზე.
აღნიშნული პრობლემის გადასაჭრელად, ბათისა და ირვინის ლაბორატორიებმა განიზრახეს პრაიმინგ-ანტიგენის მიწოდებისთვის ცილის ნაცვლად დნმ-ისგან დამზადებული ნაწილაკების გამოყენება. ეს ნანომასშტაბის სტრუქტურის ნაწილაკები დამზადებულია დნმ-ორიგამის გამოყენებით, მეთოდით, რომელიც სინთეზური დნმ-ის სტრუქტურაზე ზუსტ კონტროლს უზრუნველყოფს და მეცნიერებს საშუალებას აძლევს, ვირუსული ანტიგენები კონკრეტულ ადგილებში მიამაგრონ.
2024 წელს, ჰარვარდის სამედიცინო სკოლის მეცნიერებმა დაამტკიცეს, რომ დნმ-VLP-ის გამოყენება შესაძლებელია თაგვებში SARS-CoV-2-ის ნეიტრალიზებადი ანტისხეულების გენერირებისთვის. აგრეთვე დადგინდა, რომ ცილებისგან განსხვავებით, დნმ-ის სტრუქტურა თავად VLP-ის მიმართ ანტისხეულებს არ წარმოქმნის, რაც იმუნური სისტემისთვის მას ფაქტობრივად „შეუმჩნეველს“ ხდის.
ზემოთხსენებულ კვლევებზე დაყრდნობით, მეცნიერებმა დაიწყეს დნმ-VLP-ის გამოყენება სკრიპსის აივ ინფექციის საწყის ვაქცინაში, რომელიც eOD-GT8 ანტიგენზე იყო დაფუძნებული.
თაგვებზე ჩატარებულმა პირველადმა კვლევებმა აჩვენა, რომ საწყის დოზაზე ორგანიზმმა საჭირო რაოდენობის პრეკურსორი B-უჯრედები ვერ გამოიმუშავა. თუმცა, დნმ-VLP-ის სტრუქტურული ოპტიმიზაციის შემდეგ მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ უფრო მცირე დიამეტრის მქონე ვერსიამ, რომელიც ანტიგენის 30-ის ნაცვლად 60 ასლით იყო აღჭურვილი, ეფექტურობით მკვეთრად აჯობა საკონტროლო ცილოვან მოდელს. ეს გამოიხატა როგორც ანტიგენ-სპეციფიკური B-უჯრედების საერთო რაოდენობის, ისე უშუალოდ აივ-დომენის მიმართ მიმართული სამიზნე B-უჯრედების ფრაქციის ზრდაში. აღნიშნული ეფექტი მიღწეულ იქნა ლიმფურ კვანძებში ნაწილაკების უკეთესი პერტენციით (შენარჩუნებით) და დამხმარე T-უჯრედებთან (T-helper) ოპტიმალური ურთიერთქმედებით.
ვინაიდან დნმ-VLP არ იწვევს სტრუქტურა-სპეციფიკური ანტისხეულების წარმოქმნას, იგი შეიძლება გამოყენებულ იქნეს ვაქცინების სერიაში საჭირო მეორე და, შესაძლოა, მესამე ანტიგენების გადასატანად, რასაც ამჟამად იკვლევენ მეცნიერები. ეს ნიშნავს, რომ დნმ-VLP შეიძლება წარმატებით იქნას გამოყენებული მრავალი სხვადასხვა ანტიგენის ორგანიზმში შესაყვანად, განსაკუთრებით იმ შემთხვევებში, როდესაც საჭიროა მრავალეტაპიანი ვაქცინაციის სტრატეგიების გამოყენება.
პერსპექტივაში, აღნიშნული მეთოდოლოგია შეიძლება გამოყენებულ იქნეს გლობალური პანდემიური საფრთხეების (მაგალითად, გრიპის ახალი შტამების) და ქიმიური იარაღის აგენტების წინააღმდეგ დამცავი ანტისხეულების ინდუცირებისთვის. გარდა ამისა, ტექნოლოგია განიხილება როგორც აქტიური იმუნოთერაპიული ინსტრუმენტი ნეიროდეგენერაციული დაავადებების, მათ შორის ალცჰაიმერის დაავადების სამკურნალოდ (ამილოიდ-ბეტასა და ტაუ-ცილის საწინააღმდეგო ანტისხეულების გენერირების გზით), აგრეთვე ოპიოიდურ და ნიკოტინურ დამოკიდებულებებთან ბრძოლაში.
წყარო: news.mit.edu
