ძუძუს კიბოს მკურნალობაში იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების (კიბოს საწინააღმდეგო იმუნოთერაპიული პრეპარატები-Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs) დანერგვამ მკურნალობის შედეგები მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა, თუმცა პაციენტთა დიდი ნაწილი აღნიშნულ თერაპიაზე ეფექტიან პასუხს მაინც ვერ ავლენს. ეს, მნიშვნელოვანწილად, განპირობებულია იმით, რომ ანტისიმსივნური იმუნური პასუხი კომპლექსური, მრავალსაფეხურიანი პროცესია და მისი ნებისმიერი ეტაპის ფუნქციურმა დარღვევამ შესაძლოა იმუნოთერაპიის ეფექტიანობა შეამციროს.
ამ გამოწვევის საპასუხოდ, ფუდანის უნივერსიტეტის შანხაის კიბოს ცენტრისა და შანხაის სამედიცინო კოლეჯის მკვლევრებმა შეიმუშავეს ძუძუს კიბოს კლასიფიკაციის ახალი სისტემა, რომელიც ჟურნალ Cancer Biology & Medicine-ში გამოქვეყნდა და ეფუძნება კიბო-იმუნიტეტის ციკლის (Cancer-Immunity Cycle, CIC) შეფასებას.
სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის ციკლი აღწერს იმ თანმიმდევრულ ბიოლოგიურ პროცესს, რომლის მეშვეობითაც იმუნური სისტემა სიმსივნურ უჯრედებს ამოიცნობს და ანადგურებს. ეს პროცესი მოიცავს სიმსივნური ანტიგენების გამოყოფას, მათ წარდგენას იმუნური სისტემისთვის, T-ლიმფოციტების გააქტიურებას, მათ მიგრაციას სიმსივნისკენ, სიმსივნურ ქსოვილში შეღწევასა და საბოლოოდ კიბოს უჯრედების განადგურებას. თუ ამ ჯაჭვის რომელიმე ეტაპი ირღვევა, ანტისიმსივნური იმუნური პასუხი მნიშვნელოვნად სუსტდება, რაც იმუნოთერაპიის ეფექტიანობაზეც უარყოფითად აისახება. მკვლევართა შეფასებით, აქამდე ჩატარებული კვლევების უმეტესობა ამ პროცესის მხოლოდ ცალკეულ ეტაპებს სწავლობდა, რის გამოც სიმსივნის იმუნოლოგიური თავისებურებების კომპლექსური შეფასება შეუძლებელი იყო.
კვლევის ფარგლებში ავტორებმა შეიმუშავეს ე.წ. „CIC ქულა“ (CIC Score), რომელიც ანტისიმსივნური იმუნური პასუხის ექვსი ძირითადი ეტაპის აქტივობას აფასებს. აღნიშნული მაჩვენებლის მიხედვით, პაციენტები სამ განსხვავებულ იმუნოლოგიურ ქვეჯგუფად დაიყვნენ. პირველი ქვეჯგუფი (C1) მოიცავდა ე.წ. „იმუნურად ცივ“ სიმსივნეებს, რომლებიც ხასიათდებოდა სიმსივნურ ქსოვილში იმუნური უჯრედების დაბალი ინფილტრაციით, იმუნური პასუხის დამთრგუნველი M2 მაკროფაგების სიჭარბითა და შედარებით არასახარბიელო პროგნოზით. მეორე ქვეჯგუფი (C2) შუალედურ ტიპს წარმოადგენდა და გამოირჩეოდა მაღალი მუტაციური ტვირთით, თუმცა, მიუხედავად ამ მახასიათებლისა, იმუნოთერაპიაზე შედარებით სუსტი პასუხი ჰქონდა. მესამე ქვეჯგუფი (C3) კი აერთიანებდა ე.წ. „იმუნურად ცხელ“ სიმსივნეებს, რომლებშიც აღინიშნებოდა იმუნური უჯრედების, განსაკუთრებით T-ლიმფოციტების, მაღალი ინფილტრაცია და აქტიური ანტისიმსივნური იმუნური პასუხი. სწორედ ამ ჯგუფში დაფიქსირდა იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებით მკურნალობის ყველაზე მაღალი ეფექტიანობა.
კვლევის ერთ-ერთ ყველაზე მნიშვნელოვან აღმოჩენად მეორე, შუალედური იმუნოლოგიური ჯგუფის იდენტიფიცირება მიიჩნევა. მიუხედავად იმისა, რომ ამ პაციენტებს სიმსივნის მუტაციური ტვირთი მაღალი ჰქონდათ, რაც ჩვეულებრივ იმუნოთერაპიისადმი უკეთეს მგრძნობელობასთან ასოცირდება, რეალურად მკურნალობის ეფექტიანობა მნიშვნელოვნად დაბალი აღმოჩნდა. დამატებითმა ანალიზმა აჩვენა, რომ ამის ერთ-ერთი მთავარი მიზეზი ლეიკოციტური ანტიგენის სისტემაში გენეტიკური ცვლილებებია, რის გამოც სიმსივნური უჯრედები იმუნური სისტემისთვის ნაკლებად შესამჩნევი ხდება. ამასთანავე, სიმსივნის მიკროგარემო მდიდარია დისფუნქციური დენდრიტული უჯრედებითა და რეგულატორული T-ლიმფოციტებით, რომლებიც ანტისიმსივნურ იმუნურ პასუხს თრგუნავენ.
გარდა იმუნოლოგიური განსხვავებებისა, კვლევამ თითოეული ჯგუფისთვის დამახასიათებელი მეტაბოლური პროფილიც გამოავლინა. პირველ ჯგუფში სფინგოლიპიდური ცვლის აქტივობა ჭარბობდა, ხოლო მეორე ჯგუფში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი აღმოჩნდა სერინის მეტაბოლიზმი. ამავე ჯგუფში მკვლევრებმა განსაკუთრებული ყურადღება გაამახვილეს ფერმენტ PSAT1-ზე, რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს სიმსივნის იმუნოსუპრესიული გარემოს ფორმირებაში. ექსპერიმენტულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ PSAT1-ის აქტივობის შემცირება ამცირებს იმუნური პასუხის დამთრგუნველი მოლეკულების, მათ შორის PD-L1-ისა და TGF-β1-ის, ექსპრესიას. ეს შედეგები მიუთითებს, რომ აღნიშნული ფერმენტი მომავალში შესაძლოა ახალი სამიზნე გახდეს კომბინირებული ანტისიმსივნური თერაპიისთვის.
მკვლევართა შეფასებით, ახალი შეფასების სისტემა შეიძლება (CIC ქულა) კლინიკურ პრაქტიკაში მნიშვნელოვან ბიომარკერად ჩამოყალიბდეს, რადგან მისი გამოყენებით შესაძლებელი იქნება იმ პაციენტების იდენტიფიცირება, რომლებიც იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებით მკურნალობისგან ყველაზე მეტ სარგებელს მიიღებენ. ამასთანავე, სისტემა ექიმებს საშუალებას მისცემს განსაზღვრონ, თუ იმუნური პასუხის რომელ ეტაპზეა დარღვევა კონკრეტულ პაციენტში, რაც უფრო ზუსტი და ინდივიდუალურად მორგებული კომბინირებული მკურნალობის დაგეგმვას შეუწყობს ხელს. მაგალითად, „იმუნურად ცივი“ (C1) სიმსივნეების შემთხვევაში, პერსპექტიულ მიმართულებად შეიძლება ჩაითვალოს ისეთი მიდგომები, რომლებიც სიმსივნის მიკროგარემოს იმუნური უჯრედებისთვის უფრო ხელსაყრელს გახდის, ხოლო შუალედური ტიპის (C2) სიმსივნეების დროს მნიშვნელოვანი თერაპიული მიმართულება შესაძლოა გახდეს ანტიგენის პრეზენტაციის გაუმჯობესება ან PSAT1-ის ფერმენტის დამიზნება.
კვლევის შედეგები ცხადჰყოფს, რომ ძუძუს კიბოს მხოლოდ „იმუნურად ცხელ“ და „იმუნურად ცივ“ ფორმებად დაყოფა საკმარისი აღარ არის და არსებობს შუალედური იმუნოლოგიური ქვეჯგუფებიც, რომლებიც განსხვავებულ თერაპიულ მიდგომებს საჭიროებს. თუ აღნიშნული შედეგები ფართომასშტაბიან კლინიკურ კვლევებშიც დადასტურდება, სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის ციკლზე დაფუძნებული ეს ახალი კლასიფიკაცია შესაძლოა პერსონალიზებული ონკოლოგიის მნიშვნელოვან ინსტრუმენტად იქცეს და ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიის ეფექტიანობისა და მკურნალობის შედეგების გაუმჯობესებას შეუწყოს ხელი.
წყარო: news-medical.net
