Группа исследователей из Университета Нагои (Япония) в ходе изучения бокового амиотрофического склероза (БАС) выявила важный клеточный процесс. В экспериментах на моторных нейронах, полученных из стволовых клеток человека, мышах и тканях пациентов с БАС, ученые обнаружили ранее неизвестный защитный механизм нейронов, который препятствует образованию токсичных белковых агрегатов (скоплений).
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — тяжелое нейродегенеративное заболевание, приводящее к быстрой утрате контроля над движениями конечностей и других частей тела. Без аппарата искусственной вентиляции легких продолжительность жизни пациентов составляет от 2 до 5 лет с момента начала заболевания. Только в Японии с этим диагнозом проживает около 10 000 человек.
В большинстве случаев причиной заболевания является патологическое поведение белка TDP-43. В норме этот белок работает в ядре клетки парами или небольшими группами и регулирует обработку РНК, что необходимо для нормального функционирования клетки. Однако у больных БАС при внезапном стрессе TDP-43 больше не может образовывать привычные пары или группы и переходит в цитоплазму, где может образовывать опасные агрегаты. Патологические скопления белка нарушают нормальное функционирование нервных клеток и могут вызвать их повреждение и гибель.
Как работает обнаруженная защитная цепь?
Ранее считалось, что главная роль в удалении поврежденного TDP-43 принадлежит аутофагии — процессу расщепления ненужных материалов в клетке. Однако проведенное исследование показало, что несмотря на блокировку аутофагии, клетка все же справлялась с удалением TDP-43:
Взаимодействие с сенсорной молекулой: дефектный TDP-43, попавший в цитоплазму, физически связывается с сенсорной молекулой TBK1 (генные мутации которой также вызывают наследственный БАС).
Передача сигнала: TBK1 активирует сигнал интерферона-бета (interferon beta), который воспринимают как поврежденные, так и соседние нейроны;
Включение иммунопротеасомы: после получения сигнала моторные нейроны начинают активный синтез иммунопротеасомы — специального комплекса, расщепляющего белки.
Расщепление белка: иммунопротеасома расщепляет TDP-43 на фрагменты до того, как он объединится в опасные агрегаты.
По классическим представлениям, иммунопротеасома образуется в иммунных клетках во время вирусной инфекции. Она расщепляет вирусные белки на небольшие фрагменты и выводит их на поверхность клетки, чтобы иммунная система могла легко распознать патоген. Соответственно, включение этого механизма в моторных нейронах против патологических белков стало неожиданностью для исследователей.
По объяснению первого автора исследования Шохея Сакаи, связь TBK1 с аутофагией могла быть одной из причин, почему исследователи акцентировали внимание на этом механизме удаления TDP-43 (аутофагии) и не замечали параллельную роль иммунопротеасомы. Авторы подчеркивают, что новое открытие не исключает возможного участия аутофагии.
Терапевтический потенциал и проблемы
Анализ тканей спинного мозга умерших пациентов с БАС показал, что в их моторных нейронах рецептор, принимающий сигнал интерферона-бета, был представлен в значительно меньшем количестве, чем в образцах людей без БАС. Это открытие указывает на то, что нарушение механизма восприятия сигнала может играть важную роль при БАС.
Несмотря на то, что интерферон-бета используется в медицине для лечения других заболеваний, его применение для лечения БАС менее перспективно, так как он вызывает в организме множество различных реакций и может иметь тяжелые побочные эффекты.
«Цель нашего следующего проекта — поиск альтернативных соединений, которые смогут безопасно активировать иммунопротеасому в моторных нейронах», — заявил автор исследования, профессор Кодзи Яманака.
