ნაგოიას უნივერსიტეტის მეცნიერებმა ნეირონებში აქამდე უცნობი თავდაცვითი მექანიზმი აღმოაჩინეს, რომელიც ამიოტროფული გვერდითი სკლეროზის (ALS) განვითარებას აფერხებს. ადამიანის ღეროვან უჯრედებზე, თაგვებსა და პაციენტების ქსოვილებზე ჩატარებული ექსპერიმენტებით დადასტურდა, რომ ნერვულ უჯრედებს საშიში ტოქსიკური გროვების დამოუკიდებლად დაშლა მანამ შეუძლიათ, სანამ ისინი სისტემას გამოუსწორებელ ზიანს მიაყენებენ.
ამიოტროფული გვერდითი სკლეროზი (ALS) მძიმე ნეიროდეგენერაციული დაავადებაა, რომელიც კიდურებისა და სხეულის სხვა ნაწილების მოძრაობის კონტროლის სწრაფ დაკარგვას იწვევს. მართვითი სუნთქვის აპარატის გარეშე, პაციენტების სიცოცხლის ხანგრძლივობა დაავადების დაწყებიდან 2-დან 5 წლამდეა. მხოლოდ იაპონიაში ამ დიაგნოზით დაახლოებით 10 000 ადამიანი ცხოვრობს.
შემთხვევათა უმეტესობაში დაავადების სათავე ცილა TDP-43-ის პათოლოგიური ქცევაა. ნორმალურ მდგომარეობაში ეს ცილა უჯრედის ბირთვში წყვილებად ან მცირე ჯგუფებად მუშაობს და რნმ-ის დამუშავებას არეგულირებს, რაც უჯრედის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის აუცილებელია. თუმცა ALS-ით დაავადებულებში, უეცარი სტრესის დროს, TDP-43 ვეღარ ქმნის ჩვეულებრივ წყვილებს ან მცირე ჯგუფებს და ციტოპლაზმაში გადადის, სადაც შეიძლება საშიში აგრეგატები წარმოქმნას. ცილის პათოლოგიური გროვები ნერვული უჯრედების ნორმალურ ფუნქციონირებას არღვევს და შესაძლოა მათი დაზიანება და სიკვდილი გამოიწვიოს.
როგორ მუშაობს აღმოჩენილი თავდაცვის ჯაჭვი?
აქამდე მიიჩნეოდა, რომ დაზიანებული TDP-43-ის მოცილებაში მთავარი როლი აუტოფაგიას, უჯრედში არასაჭირო მასალის დაშლის პროცესს ეკისრებოდა. თუმცა, ჩატარებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ აუტოფაგიის დაბლოკვის მიუხედავად, უჯრედი მაინც ახერხებდა TDP-43-ის მოშორებას:
სენსორულ მოლეკულასთან ურთიერთქმედება: ციტოპლაზმაში მოხვედრილი დეფექტური TDP-43 ფიზიკურად უკავშირდება სენსორულ მოლეკულა TBK1-ს (რომლის გენური მუტაციებიც ასევე იწვევს მემკვიდრულ ALS-ს).
სიგნალის გადაცემა: TBK1 ააქტიურებს ინტერფერონ-ბეტას (interferon beta) სიგნალს, რომელსაც როგორც დაზიანებული, ისე მეზობელი ნეირონები აღიქვამენ;
იმუნოპროტეასომის ჩართვა: სიგნალის მიღების შემდეგ, მოტორული ნეირონები იწყებენ იმუნოპროტეასომის, ცილის დამშლელი სპეციალური კომპლექსის, აქტიურ სინთეზს.
ცილის დაშლა: იმუნოპროტეასომა TDP-43-ს ფრაგმენტებად შლის, სანამ ის საშიშ აგრეგატებად გაერთიანდება.
კლასიკური შეხედულებით, იმუნოპროტეასომა ვირუსული ინფექციის დროს იმუნურ უჯრედებში წარმოიქმნება. ის ვირუსულ ცილებს მცირე ფრაგმენტებად შლის და უჯრედის ზედაპირზე გამოაქვს, რათა იმუნურმა სისტემამ პათოგენი იოლად იცნოს. შესაბამისად, მოტორულ ნეირონებში ამ მექანიზმის პათოლოგიური ცილების წინააღმდეგ ჩართვა მკვლევრებისთვის მოულოდნელი აღმოჩნდა.
კვლევის პირველი ავტორის, შოჰეი საკაის განმარტებით, TBK1-ის კავშირი აუტოფაგიასთან შესაძლოა, ერთ-ერთი მიზეზი ყოფილიყო, რის გამოც მკვლევრები TDP-43-ის მოცილების ამ მექანიზმზე (აუტოფაგია) ამახვილებდნენ ყურადღებას და იმუნოპროტეასომის პარალელურ როლს ვერ ამჩნევდნენ. ავტორები ხაზს უსვამენ, რომ ახალი მიგნება აუტოფაგიის შესაძლო მონაწილეობას არ გამორიცხავს.
თერაპიული პოტენციალი და გამოწვევები
ამიოტორფული გვერდითი სკლეროზის მქონე გარდაცვლილი პაციენტების ზურგის ტვინის ქსოვილების ანალიზმა აჩვენა, რომ მათ მოტორულ ნეირონებში ინტერფერონ-ბეტას სიგნალის მიმღები რეცეპტორი მნიშვნელოვნად ნაკლები რაოდენობით იყო წარმოდგენილი, ვიდრე ALS-ის არმქონე ადამიანების ნიმუშებში. ეს მიგნება მიანიშნებს, რომ სიგნალის აღქმის მექანიზმის დარღვევა, შესაძლოა, ALS-ის დროს მნიშვნელოვან როლს ასრულებდეს.
მიუხედავად იმისა, რომ ინტერფერონ-ბეტა მედიცინაში სხვა დაავადებების სამკურნალოდაც გამოიყენება, მისი გამოყენება ALS-ის სამკურნალოდ ნაკლებად პერსპექტიულია, რადგან ის ორგანიზმში მრავალ განსხვავებულ რეაქციას იწვევს და შეიძლება მძიმე გვერდითი ეფექტები ჰქონდეს.
„ჩვენი შემდეგი პროექტის მიზანი ისეთი ალტერნატიული ნაერთების მოძიებაა, რომლებიც მოტორულ ნეირონებში იმუნოპროტეასომის უსაფრთხოდ გააქტიურებას შეძლებენ,“ — განაცხადა კვლევის ავტორმა, პროფესორმა კოჯი იამანაკამ.
წყარო: Medicalxpress
