На протяжении столетия после открытия инсулина главной миссией медицины оставались выживание пациентов и симптоматическое лечение. Однако сегодня в лабораториях Женевского университета наука преследует куда более амбициозную цель: устранить инсулинозависимость как данность. Во главе этой революционной идеи в рамках международного консорциума VANGUARD стоит грузинский врач и учёный Екатерина Беришвили. После многих лет интенсивных исследований проект достиг решающего этапа: доклинические исследования подтвердили, что биоинженерная конструкция способна успешно интегрироваться в организм и восстанавливать утраченную функцию поджелудочной железы.
На каком этапе сегодня находится технология и когда она станет частью клинической практики? Представляем эксклюзивное интервью с профессором Екатериной Беришвили, которая рассказывает об уникальных деталях, которых мировое медицинское сообщество ожидало с большим интересом.
Проект VANGUARD — результат пяти лет интенсивной научной работы. В науке результаты редко достигаются без препятствий. Что стало для Вас тем переломным моментом, когда теоретические исследования превратились в реальную, функционирующую технологию?
Я согласна — в науке результаты вообще достигаются редко, даже если не учитывать препятствия. Любое научное исследование основывается на определённой гипотезе, которая, к сожалению, в большинстве случаев не подтверждается. Особенность нашего проекта заключалась в том, что у нас была очень прочная отправная точка; исследование основывалось на пилотных результатах, полученных в лаборатории. К тому моменту мы уже разработали несколько компонентов конструкции, которые впоследствии стали основой VANGUARD. Консорциум VANGUARD был построен именно на этом успешном опыте.
Кроме того, огромное значение имело то, что к консорциуму присоединились несколько мощных партнёров, каждый из которых внёс значительный вклад в сегодняшний успех. В нашей команде были иммунологи, клеточные биологи, диабетологи, а также специалисты по генетической инженерии и биоинженерии. Шесть крупных европейских организаций работали над этим проектом день и ночь, и, как мне кажется, нам удалось добиться действительно впечатляющего результата.
Именно с этого началось наше научное приключение. Следует уточнить, что исследование длилось фактически пять с половиной лет. Из-за пандемии для всего мира, а особенно для учёных, наступил крайне тяжёлый период; почти год мы были вынуждены остановить работу, поскольку не могли попасть в лаборатории для продолжения исследований.
Профессор Беришвили, термин «функциональное излечение» звучит очень смело. Если говорить конкретно для пациентов: на каком этапе находится технология и означает ли это полное освобождение от инъекций инсулина и постоянного мониторинга глюкозы?
Прежде всего необходимо подчеркнуть одно обстоятельство: на данном этапе технология была протестирована только на мелких животных. Исследования ещё не проводились на крупных животных или людях, поэтому говорить о том, что мы уже достигли конечной цели, преждевременно. Это огромный шаг к победе над диабетом, но на данном этапе он ещё не означает полного излечения заболевания.
Что касается «функционального излечения», то да, этот термин подразумевает, что пациент больше не должен нуждаться в ежедневном контроле глюкозы или инъекциях инсулина. Главное преимущество нашей конструкции заключается в том, что она полностью заменяет функцию разрушенных бета-клеток. Как известно, именно бета-клетки отвечают за выработку инсулина; с помощью нашего метода мы вводим в организм здоровые клетки, которые интегрируются в ткани пациента и начинают функционировать самостоятельно.
В рамках исследования имплантация этих конструкций мышам с диабетом приводила к полному восстановлению — им не требовались ни инъекции, ни мониторинг, поскольку уровень сахара в крови стабильно сохранялся в пределах нормы. Однако необходимо помнить, что сахарный диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием. Пока мы не можем устранить само аутоиммунное состояние, хотя способны полностью восстановить функцию утраченных клеток.
Именно это мы называем функциональным излечением. Ещё раз хочу подчеркнуть, что эти результаты пока подтверждены только на мелких животных. Нам предстоит долгий путь до применения у человека, однако сделанный нами шаг настолько значителен, что даёт большие надежды на будущее.
Интересно узнать, как в этой системе решается вопрос иммунологической совместимости. В описании проекта мы читали об «Amniogel» — что делает этот материал уникальным и как он защищает трансплантированные клетки?
Вопрос иммунологической совместимости в этой системе весьма сложен. Хотя он ещё не решён полностью, мы достигли определённого этапа, о котором я сейчас расскажу.
Что касается непосредственно Amniogel: это гидрогель, полученный из плодной оболочки плаценты — амниона. У данного материала есть несколько преимуществ. Во-первых, это этически приемлемый биоматериал, поскольку плацента и амниотическая оболочка считаются медицинскими отходами. Вместе с тем этот материал уникален по своей природе: в течение девяти месяцев именно он обеспечивает защиту плода от воспаления и иммунного отторжения.
Amniogel характеризуется выраженными противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, однако его наиболее важной особенностью является стимуляция образования новых кровеносных сосудов (ангиогенеза). При трансплантации любых клеток критически важно, насколько быстро в них прорастают сосуды. Для выживания живой клетке необходимы питание и кислород, которые обеспечиваются кровообращением. Если сосудистая сеть не сформируется быстро, трансплантированные клетки утратят жизнеспособность.
Кроме того, Amniogel создаёт специфическую микросреду, необходимую для функционирования клеток. Клетки получают жизненно важные сигналы от так называемого внеклеточного матрикса. Когда клетки изолируются из ткани, этот контакт нарушается; Amniogel восстанавливает его. Он богат именно теми компонентами, которые характерны для островков Лангерганса поджелудочной железы, и играет решающую роль в правильной секреции инсулина в ответ на глюкозу.
Наши исследования показали, что Amniogel также создаёт своеобразный защитный барьер. Во время наблюдений мы увидели, что клетки иммунной системы (Т-лимфоциты) проходят через этот барьер очень медленно. Это особенно важно в первые критические дни после трансплантации, когда начинается воспалительная реакция организма. Amniogel защищает клетки от этой первоначальной атаки.
Интересно, что таким образом мы превращаем медицинские отходы в уникальный медицинский препарат. Использование Amniogel не ограничивается трансплантацией островков — в будущем он может найти множество других применений.
Раз уж мы затронули механизмы безопасности, нельзя обойти стороной и источник самих клеток. Почему выбор был сделан именно в пользу клеток свиньи и каким образом этот метод ксенотрансплантации решает проблему дефицита доноров?
В рамках проекта VANGUARD нашей целью было проверить гипотезу о том, можем ли мы создать конструкцию, полностью заменяющую функцию повреждённых клеток. Для создания биоискусственного органа необходимы три основных компонента: клеточный материал, специальный каркас (в нашем случае — Amniogel) и сосудистая сеть. Как я уже упоминала, быстрое прорастание сосудов имеет жизненно важное значение, поскольку без них конструкция будет разрушена из-за нехватки кислорода и питательных веществ.
Из этих трёх компонентов наибольшую сложность представляет клеточный материал. Хотя практика трансплантации островков Лангерганса и целой поджелудочной железы уже существует в медицине, главным препятствием остаётся острый дефицит донорских органов. Количество пациентов значительно превышает число доступных органов, поэтому наука уже десятилетиями ищет альтернативный, неисчерпаемый источник клеток.
Сегодня рассматриваются два основных направления: стволовые клетки и ксеногенный (животный) материал. С анатомической и физиологической точки зрения свинья наиболее близка к человеку. За последние годы трансплантация органов и клеток свиньи перешла из области мифов в реальность и, вероятно, вскоре будет внедрена в широкую клиническую практику.
Решающую роль здесь сыграла генетическая инженерия. Речь идёт о специально выведенных, генетически модифицированных свиньях. Американские и европейские исследователи модифицировали около десяти генов, которые ранее вызывали острые иммунные реакции и отторжение органов у человека. В результате ткани, полученные таким способом, значительно более совместимы с человеческим организмом.
Именно поэтому мы использовали клетки свиньи в VANGUARD. Мы считаем это одним из наиболее перспективных и реалистичных путей решения проблемы дефицита донорских органов.
Лабораторный и доклинический этапы были успешно завершены. Каков следующий шаг? Когда планируется начало клинических испытаний и каковы Ваши ожидания?
Да, доклинический этап на мелких животных завершился успешно — нам удалось вылечить мышей от диабета. Теперь начинается решающий этап, который прежде всего связан с масштабированием технологии. Представьте, насколько должна быть увеличена конструкция, созданная для мыши весом 25 граммов, чтобы она функционировала в организме человека массой, скажем, 70 килограммов. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо продолжить исследования на крупных животных. Только после решения этих технических задач — когда мы будем точно знать необходимое количество, размеры и оптимальное место трансплантации — мы сможем перейти к этапу испытаний на людях.
Параллельно идёт ещё один важный процесс: стандартизация производства Amniogel в фармацевтических условиях. Поскольку этот гель относится к категории фармакологических препаратов, его производство должно соответствовать строгим требованиям GMP (Good Manufacturing Practice). К счастью, с самого начала мы разработали протокол, совместимый с этими высокими стандартами. Сейчас мы работаем над организацией такого сертифицированного производства.
Что касается самих клинических испытаний, необходимо понимать, что это долгий и сложный процесс. Высший принцип медицины — «не навреди», поэтому проверка безопасности проходит максимально строгий контроль со стороны регулирующих органов.
На данном этапе мне трудно назвать конкретную дату, и я не хочу давать пациентам преждевременные обещания. Сроки исследований зависят не только от нас как от учёных, но и от регуляторных требований и необходимых финансовых ресурсов. Однако первая и самая важная победа уже одержана — технология доказала свою эффективность. Теперь всё зависит от времени и систематической работы.
Когда речь идёт о столь масштабной инновации, её финансовая сторона всегда остаётся актуальной. Учитывая распространённость этой патологии, всех, естественно, волнует главный вопрос: насколько доступной будет эта технология?
Этот вопрос также имеет для меня первостепенное значение, и я опубликовала несколько статей на эту тему. Сам факт существования технологии ещё не означает её доступности, особенно для таких стран, как Грузия. Моя цель — сделать так, чтобы то, что мы создаём, было одинаково доступно людям, живущим в любой точке мира.
Если обратиться к истории, учёные передали инсулин человечеству практически за символическую цену, заявив, что этот препарат принадлежит не им, а всему миру. Я отношусь к той категории учёных, которые считают, что инновации не должны быть доступны только «элите» и состоятельным людям.
Стремление повысить доступность стало одной из причин, по которой мы выбрали клетки свиньи. В нашей лаборатории мы работаем в обоих направлениях: у нас есть прототипы как с инсулин-продуцирующими клетками, полученными из стволовых клеток, так и с использованием ксеногенного материала свиньи. Однако островки Лангерганса свиньи значительно дешевле. Дифференцировка стволовых клеток занимает 45 дней, а используемые в этом процессе молекулярные растворы чрезвычайно дороги. Кроме того, работа по стандартам GMP и использование сертифицированных реагентов сопряжены с затратами, которые граждане таких стран, как наша, не могут покрыть самостоятельно.
Здесь решающую роль должны сыграть система здравоохранения и правильно организованная страховая политика. В развитых странах, когда новый метод становится стандартом лечения, расходы покрываются государством или страховой системой. Пациент не должен думать о том, как оплачивать лечение из собственного кармана.
В случае с Amniogel сам материал — амниотическая оболочка — является абсолютно доступным медицинским отходом, а метод его обработки довольно прост. Итоговая стоимость будет зависеть от того, какой тип клеток мы используем. В академическом секторе мы стараемся свести стоимость технологии к минимуму, однако на более поздних этапах подключаются биотехнологические компании, поскольку у академической среды недостаточно ресурсов для выполнения всех регуляторных требований.
Наша главная цель — сделать функциональное излечение реальностью для каждого пациента с диабетом и обеспечить доступность этой технологии в любой стране мира.
