В области онкологических исследований клинические испытания по-прежнему считаются золотым стандартом оценки новых методов лечения. Исторически разработка противоопухолевых препаратов проходила по структурированному пути: исследования I фазы определяют безопасность и дозировку; исследования II фазы оценивают предварительную эффективность, как правило, в небольших когортах с одной группой лечения; а исследования III фазы сравнивают новую терапию со стандартным лечением в рамках рандомизированных контролируемых исследований. Хотя эта модель способствовала многочисленным достижениям в онкологии, строго контролируемый характер таких объяснительных исследований приводит к формированию отобранных популяций пациентов, которые не всегда в полной мере отражают широту и сложность контингента онкологических больных, получающих лечение в условиях повседневной клинической практики.
Центр передового опыта в онкологии Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA Oncology Center of Excellence), а также онкологическое сообщество в целом уже давно выступают за расширение критериев участия в клинических исследованиях, когда это возможно и целесообразно. Критерии отбора, как правило, являются более строгими в исследованиях III фазы, поскольку это позволяет уменьшить влияние смешивающих факторов и максимально повысить возможность выявления чёткого и достоверного эффекта лечения. Однако в регистрационные клинические исследования часто не включают пожилых людей, пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями и другие важные группы, составляющие значительную часть репрезентативной популяции пациентов в реальной клинической практике США. Это создаёт серьёзную проблему при экстраполяции результатов исследований с отобранных групп участников на пациентов, которые в конечном итоге будут получать лечение в условиях повседневной медицинской практики.
Для устранения этих пробелов потенциально полезным инструментом стали данные реальной клинической практики (Real-World Data, RWD). FDA определяет RWD как «данные, относящиеся к состоянию здоровья пациентов и/или оказанию медицинской помощи, которые регулярно собираются из различных источников». Иными словами, RWD — это медицинская информация, собираемая за пределами строго контролируемых условий клинических исследований. К таким источникам могут относиться электронные медицинские карты (EHR), страховые заявки и реестры пациентов. RWD способны дополнять данные традиционных рандомизированных контролируемых клинических исследований и повышать возможность распространения результатов по безопасности и эффективности на более широкие группы пациентов, получающих лечение в условиях реальной клинической практики.
К сожалению, фрагментированная система здравоохранения США и неоднородность электронных медицинских систем создают значительные трудности при использовании RWD. Ретроспективный анализ таких данных часто сталкивается с проблемами, включая неполные или отсутствующие сведения, которые усугубляются недостаточным контролем качества данных. Эти ограничения существенно влияют на надёжность выводов, получаемых на основе RWD. Перспективным подходом может стать проспективный стандартизированный сбор RWD в рамках наблюдательных исследований или специализированных регистров. Проспективные методы позволяют целенаправленно и систематически собирать информацию, формируя более стандартизированные массивы данных с меньшим количеством пропущенных значений, одновременно сохраняя репрезентативность пациентов, получающих лечение в условиях реальной клинической практики.
Если рандомизированные контролируемые исследования (RCT) предназначены для ответа на вопрос «Может ли препарат работать?» (то есть об эффективности в идеальных контролируемых условиях), то наблюдательные исследования и RWD лучше подходят для ответа на вопрос «Работает ли препарат?» (то есть об эффективности в реальной клинической практике). Для большинства типов опухолей и методов лечения взаимосвязь между эффективностью, продемонстрированной в клинических исследованиях (efficacy), и эффективностью в реальной практике (effectiveness) не установлена. Иными словами, даже если препарат демонстрирует эффективность в рамках клинического исследования, это не обязательно означает улучшение исходов при его применении в реальных условиях. Этот разрыв между efficacy и effectiveness широко признан и учитывается в повседневном обсуждении вариантов лечения с пациентами.
Если результаты, полученные с помощью RWD, не являются достоверным суррогатным показателем результатов клинических исследований, может ли RWD выполнять самостоятельную функцию, используя отдельные конечные точки для оценки важных вопросов и сокращения времени, необходимого пациентам для получения доступа к препаратам? Могут ли вопросы эффективности в условиях клинических исследований и эффективности в реальной практике иметь самостоятельную ценность для врачей, регулирующих органов и пациентов независимо от того, насколько хорошо они коррелируют между собой? Наконец, если препарат продемонстрировал эффективность в клинических исследованиях, но не смог подтвердить свою эффективность при применении в реальной популяции пациентов, сохраняет ли он ценность и следует ли по-прежнему его назначать? Эти вопросы требуют тщательного изучения по мере того, как онкологическое сообщество разрабатывает процессы и механизмы интеграции растущего объёма данных реальной клинической практики в принятие регуляторных, финансовых и клинических решений.
Положительная эффективность в клинических исследованиях, но отрицательные результаты в реальной практике — что делать дальше?
По мере того как RWD становится всё более распространённым источником информации, пациенты, врачи, регулирующие органы и организации, принимающие решения о финансировании, будут всё чаще сталкиваться с ситуациями, когда клинические исследования демонстрируют положительные результаты, но они не находят подтверждения в повседневной медицинской практике.
Это может вызывать у пациентов важные вопросы, например: «Если в реальной практике препарат не продемонстрировал пользы для пациентов, следует ли мне всё равно его принимать?» Перед врачами будут возникать всё более сложные задачи по объяснению различий между популяциями участников клинических исследований и пациентами реальной практики, а также по анализу причин расхождения полученных результатов.
Должны ли такие противоречивые результаты заставлять врачей более строго придерживаться назначения препарата исключительно пациентам, соответствующим критериям участия в клинических исследованиях? И что можно предложить пациентам, которые не соответствуют этим критериям?
Перед регулирующими органами также могут возникнуть сложные вопросы: «Следует ли по-прежнему одобрять препараты, которые не смогли продемонстрировать пользу на уровне популяции в реальной практике?» и «Должно ли подтверждение пользы в реальных условиях стать обязательной частью регуляторного жизненного цикла препарата?»
Организации, отвечающие за финансирование медицинской помощи, также столкнутся с вопросами: «Если препарат является экономически эффективным согласно анализу клинических исследований, но не демонстрирует экономической эффективности при анализе данных реальной практики, следует ли продолжать его финансирование?» и «Следует ли учитывать эффективность препарата в реальной практике при формировании его стоимости?»
По мере того как данные реальной клинической практики всё активнее используются для принятия решений о лечении, регулировании и финансировании, эти вопросы требуют тщательного рассмотрения.
Новые дизайны исследований, способные объединить RWD и клинические исследования
Учитывая ограничения как рандомизированных контролируемых исследований, так и наблюдательных исследований на основе RWD, гибридные и альтернативные дизайны исследований, способные генерировать доказательства из реальной клинической практики (Real-World Evidence, RWE), могут помочь преодолеть разрыв между клиническими исследованиями и RWD.
Одним из примеров являются прагматические клинические исследования, которые предоставляют уникальную возможность сочетать методологическую строгость RCT с потенциальным снижением затрат и практическими преимуществами исследований, проводимых в условиях реальной практики.
Прагматические клинические исследования должны обладать тремя ключевыми характеристиками: (1) быть ориентированными на получение информации, необходимой для принятия решений пациентами, врачами, администраторами и разработчиками политики; (2) предусматривать включение популяции, имеющей непосредственное отношение к практическим решениям, либо репрезентативной для пациентов, популяций и клинических условий, в которых соответствующее лечение применяется; (3) предусматривать оптимизацию процедур и сбора данных таким образом, чтобы достаточная статистическая мощность могла быть направлена на получение информации, необходимой для принятия клинических и политических решений.
В зависимости от дизайна прагматические исследования могут генерировать рандомизированные доказательства непосредственно в условиях реальной популяции пациентов. Гибридные исследования, в которых традиционный дизайн клинического исследования сочетается с элементами прагматического исследования, также позволяют использовать RWD для получения RWE.
FDA запустило проект Project Pragmatica для продвижения прагматических исследований, способных генерировать RWD, а также для поддержки исследований с более эффективной организацией, включая сокращение количества критериев отбора, повышение гибкости исследований и усиление ориентации на потребности пациентов.
Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) также выразила поддержку отдельным исследованиям на основе RWD, отдавая приоритет проведению клинических исследований, способных генерировать рандомизированные доказательства в условиях реальной практики, одним из примеров которых являются прагматические клинические исследования.
Другие примеры совместных инициатив, направленных на увеличение числа прагматических исследований, включают REACT, созданный для сравнения стандартных одобренных методов лечения в условиях реальной клинической практики на широкой и разнообразной популяции пациентов, а также NIH Pragmatic Trials Collaboratory, целью которого является укрепление национального потенциала США по проведению крупномасштабных исследований с участием организаций, оказывающих медицинскую помощь, в качестве исследовательских партнёров.
Заключение
Интерес к использованию RWD для поддержки регуляторных заявок продолжает расти. Однако, по нашему мнению, необходимым условием для большинства одобрений по-прежнему должны оставаться убедительные доказательства эффективности, полученные в хорошо проведённом рандомизированном контролируемом исследовании, разработанном таким образом, чтобы оценивать клинически значимые для пациентов конечные точки.
Наблюдательные исследования и RWD не способны ответить на вопрос «Может ли препарат работать?», а лечение пациентов до того, как эффективность препарата будет убедительно доказана, может подвергать их риску нежелательных явлений и токсичности без доказанной пользы.
В то же время проспективные наблюдательные исследования, оценивающие вопрос «Работает ли препарат в реальной клинической практике?», могут иметь самостоятельную ценность. Однако по-прежнему остаётся множество вопросов относительно того, как пациенты, врачи, регулирующие органы и организации, принимающие решения о финансировании, должны интерпретировать и использовать результаты таких исследований в случаях, когда доказанная в клинических исследованиях эффективность не сопровождается подтверждённой эффективностью в реальной практике.
Автор: Элиза Ахвледиани, доктор медицинских наук (MD), клинический онколог, Онкологический центр имени Кристины Кили
