Диагноз рассеянного склероза (РС) часто устанавливается только тогда, когда повреждения нервной ткани уже необратимы. Это заболевание может прогрессировать незаметно десятилетиями. На вопрос о причинах чаще всего дают ответ: «Точная причина неизвестна, но…». Именно поэтому любое открытие, приближающее нас к конкретному ответу, заслуживает особого внимания. Исследования, проведённые в Университете Южной Австралии, обещают значительный прогресс в этом направлении.
Medscriptum получила уникальную возможность побеседовать с доктором Дэвидом Стейси, функциональным генетиком, который изучает риск развития рассеянного склероза задолго до того, как болезнь проявится клинически. Используя новейшие генетические методы, доктор Стейси и его команда пытаются выявить ранние биологические изменения, ответственные за развитие заболевания. Эти исследования позволяют лучше объяснить сложные взаимосвязи между нашими генами и факторами окружающей среды.
Саломе Чхеидзе: В вашем проекте используется метод под названием recall by genotype («отбор по генотипу»), что является новым подходом в исследованиях РС. Чем этот метод отличается и какие преимущества вы в нём видите?
Дэвид Стейси: Действительно, метод Recall by Genotype (RbG) использует естественные генетические варианты, связанные с определённым признаком или заболеванием, для группировки участников по генетическому риску. Одним из главных преимуществ RbG является то, что он позволяет выявлять причинно-следственные связи. Мы фокусируемся на участниках, у которых ещё не диагностирован РС, но которые различаются по генетическому риску. Это даёт возможность определить, какие процессы приводят к возникновению болезни, и отличить их от механизмов, являющихся следствием уже развившегося заболевания.
RbG также отличается высокой эффективностью и доступностью. Без предварительного знания генотипов участников традиционное исследование потребовало бы привлечения большого количества людей для получения достаточной выборки и статистической мощности. Используя подход RbG, мы можем наблюдать гораздо меньшее число участников, при условии правильного и целенаправленного их отбора.
Саломе Чхеидзе: Недавно организация MS Australia профинансировала ваше исследование, что стало сигналом к старту проекта. Какова его основная цель и на какие вопросы вы хотите получить ответы?
Дэвид Стейси: Финансируемый проект является пилотным исследованием, поэтому в первую очередь мы надеемся, что его результаты вскоре помогут нам спланировать более масштабное исследование. В более широком смысле мы хотим выявить ранние механизмы, связанные с высоким или низким генетическим риском развития РС, что может заложить основу для новых методов лечения или поиска ранних биологических маркеров.
Саломе Чхеидзе: Как вы планируете интегрировать генетические данные и другие факторы — например, внешней среды или вирусные, — чтобы лучше понять предрасположенность к РС?
Дэвид Стейси: Мы будем использовать подход RbG для включения в исследование двух групп участников, различающихся по генетическому риску развития РС. Это метод, направленный на максимизацию генетического и биологического градиента. Затем мы сравним эти группы по параметрам, связанным с РС и иммунной системой. Среди этих показателей: более 1 000 белков (около 50% из которых известны своей ролью в иммунных процессах), а также уровни нескольких типов иммунных клеток, включая ключевые подтипы В-клеток. Мы также сравним уровни антител к вирусу Эпштейна–Барр (EBV), который, как показывают исследования, является необходимым условием развития РС.
Саломе Чхеидзе: Отбор участников на основании генетического профиля может быть связан с этическими проблемами. Как ваша команда собирается решать эти вопросы — особенно касающиеся согласия, конфиденциальности данных и информирования о генетических рисках?
Дэвид Стейси: Это очень хороший вопрос. Наши две главные задачи: во-первых, не вызвать у участников ненужной тревоги или психологического дискомфорта, и во-вторых, определить, как именно возвращать персональную генетическую информацию. Первую проблему мы решаем путём чёткой и продуманной коммуникации. Например, термин «генетический риск» в научной дискуссии используется в «нейтральном» ключе (он вполне понятен специалистам), но может вызвать недоумение у потенциальных участников или широкой аудитории без разъяснений (например, генетическое тестирование не применяется для постановки диагноза РС или для клинического прогнозирования его начала). Что касается второй задачи, в рамках данного пилотного исследования мы не будем предоставлять участникам прямую генетическую информацию, но проведём онлайн-опрос. Так мы получим их мнение о том, как и в какой форме лучше всего делиться такими данными. Одна из трудностей заключается в том, имеет ли предоставление такой информации практическую пользу для участников, что во многом зависит от конкретного заболевания или признака.
Саломе Чхеидзе: На какой тип раннего лечения или персонализированной терапии может заложить основу ваше исследование, если гипотезы подтвердятся?
Дэвид Стейси: Мы предполагаем, что между двумя группами будут различия в уровне антител к EBV. Если это подтвердится, у нас появятся дополнительные доказательства того, что использование эффективных вакцин или противовирусных препаратов для профилактики или лечения EBV может помочь в предотвращении РС. Кроме того, часть нашей работы носит скорее исследовательский характер, чем гипотезо-ориентированный. Мы будем измерять и сравнивать уровни более 1 000 белков между группами, что позволит выявить ранние биологические маркеры РС. Ранняя диагностика РС может ускорить применение модифицирующих течение болезни препаратов, что улучшит долгосрочный прогноз у некоторых пациентов.
Саломе Чхеидзе: Ваш проект является мировым пионером в использовании метода recall by genotype для изучения РС. Какое влияние, на ваш взгляд, этот подход окажет на будущее исследование РС и других сложных заболеваний?
Дэвид Стейси: Именно это мы и надеемся выяснить в рамках пилотного проекта, и MS Australia предоставила нам замечательную возможность. Поскольку подход RbG особенно подходит для выявления ранних предвестников заболевания, мы рассчитываем, что он поможет найти новые методы лечения и ранние биомаркеры. Наиболее важно то, что RbG представляет собой исследовательский дизайн с иным подходом, который дополняет существующие форматы (например, исследования типа «случай–контроль») и является дополнительным инструментом для проверки результатов. Это касается не только РС, но и всех других полигенных признаков и заболеваний, а потенциально и моногенных.
Саломе Чхеидзе: Как вы определите успех проекта — как с научной точки зрения, так и с точки зрения пользы для пациентов?
Дэвид Стейси: Первым показателем успеха будет успешное вовлечение участников и завершение всех визитов. Поскольку это пилотное исследование, наша цель — 24 участника (12 в каждой группе).
Мы также включим несколько «положительных контролей» в наши измерения, чтобы убедиться, что среди более 1 000 анализируемых белков присутствуют те, которые связаны с РС (например, NEFL — лёгкая цепь нейрофиламентов, и GFAP — глиальный фибриллярный кислый белок). Если мы увидим различия в их уровнях между группами (и в ожидаемом направлении), это станет подтверждением того, что метод RbG позволяет выявлять биологические механизмы, релевантные РС. Однако пока неясно, насколько оправданно ожидать таких различий, так как они могут проявляться только после начала патологического процесса. Это интересная и полезная гипотеза для проверки, которая поможет в будущем применении метода RbG.
И наконец, главным показателем успеха станет возможность получить дальнейшее финансирование для более масштабной версии данного пилотного исследования.
Саломе Чхеидзе: Как вы считаете, каким образом сотрудничество с MS Australia и другими заинтересованными сторонами повлияет на результаты проекта и их распространение?
Дэвид Стейси: Мы будем сотрудничать с «Экспертной панелью по жизненному опыту» (Lived Experience Expert Panel, LEEP) MS Australia для совместного планирования и определения направлений будущих исследований с использованием подхода RbG. Нам очень важно выявить конкретные потребности людей с РС, их семей и опекунов, чтобы попытаться помочь им с помощью этого метода.
Саломе Чхеидзе: И наконец, что вдохновило вас и вашу команду на запуск проекта и какое влияние, по вашему мнению, он окажет на жизнь людей с РС?
Дэвид Стейси: Наша команда создавала исследовательскую базу для применения метода RbG в Австралии, и мы искали полезные и интересные направления его использования. Исследователи РС добились больших успехов в понимании механизмов заболевания, особенно в последнее время, когда с помощью новейших методов и технологий была подчёркнута связь между вирусом Эпштейна–Барр (EBV) и РС. Хотя большинство учёных согласны, что EBV может быть причинным фактором РС, доказать это однозначно трудно. Для получения таких доказательств необходима эффективная вакцина или противовирусный препарат, которые можно было бы протестировать в рандомизированном контролируемом исследовании. Кроме того, в настоящее время отсутствуют данные, позволяющие использовать другие методы установления причинно-следственных связей, такие как менделевская рандомизация. Поэтому мы считаем, что подход RbG может внести уникальный вклад в изучение РС!
