Ученые исследуют CAR T-клеточную терапию, применяемую в онкологии, в направлении лечения аутоиммунных заболеваний. Данный подход может помочь пациентам с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями достичь длительной ремиссии и прекратить прием иммуносупрессивных препаратов. Предварительные результаты обнадеживают, однако все еще необходимы более крупномасштабные исследования, которые подтвердят эффективность и безопасность метода.
В рамках исследования I/IIa фазы — CASTLE, опубликованного в 2026 году в журнале Nature Medicine, ученые из Университета Фридриха — Александра в Эрлангене — Нюрнберге и Университетской клиники Эрлангена оценили CAR T-клеточную терапию у 24 пациентов с тремя тяжелыми аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой, системным склерозом и идиопатическими воспалительными миопатиями. Заболевания участников оставались активными, несмотря на ранее проведенное лечение.
Как работает CAR T-клеточная терапия?
При CAR T-клеточной терапии T-лимфоциты пациента извлекают из организма и генетически модифицируют так, чтобы они могли распознавать конкретную мишень. В данном случае мишенью является белок CD19, который находится на поверхности B-лимфоцитов. B-клетки участвуют в иммунном ответе, в том числе в выработке аутоантител, и способствуют развитию и активности некоторых аутоиммунных заболеваний. После введения в организм модифицированные T-клетки уничтожают B-клетки, несущие CD19.
Существует несколько типов B-клеток, которые отличаются друг от друга функцией и этапом развития. «Наивные B-клетки» — это тип, который еще не встречался с соответствующим антигеном и не активировался в ответ на него. B-клетки памяти сохраняют иммунологическую память и способствуют развитию быстрого иммунного ответа при повторной встрече с тем же антигеном, а плазмобласты — это клетки, активно продуцирующие антитела. Некоторые из этих типов клеток (B-клетки памяти и плазмобласты) вырабатывают аутоантитела, которые атакуют собственные ткани организма и участвуют в развитии или активизации аутоиммунных заболеваний.
У 13 пациентов, проанализированных в исследовании CASTLE, при восстановлении B-клеток выявлялись в основном (90%) «наивные B-клетки» (не имевшие контакта с антигеном), в то время как B-клетки памяти и плазмобласты практически не фиксировались. Это открытие указывает на то, что после CAR T-клеточной терапии иммунная система может восстанавливаться в ином составе, что способствует снижению активности заболевания, однако для подтверждения этой связи необходимы дополнительные исследования.
В исследовании использовали CD19 CAR T-клеточный продукт — Zorpo-cel (zorpocabtagene autoleucel), изготавливаемый из собственных T-лимфоцитов пациента. Перед проведением терапии пациентам отменили иммуносупрессивное лечение и провели лимфодеплецирующую химиотерапию с использованием циклофосфамида и флударабина, чтобы создать благоприятные условия для генетически модифицированных T-клеток.
В течение 24-недельного периода наблюдения 22 из 24 пациентов соответствовали критериям эффективности, определенным в исследовании. 9 из 10 пациентов с системной красной волчанкой достигли ремиссии, у всех девяти пациентов с системным склерозом не отмечалось прогрессирования интерстициального заболевания легких, а четыре из пяти пациентов с идиопатическими воспалительными миопатиями показали значительный или умеренный ответ на лечение. У пациентов с системным склерозом также зафиксировано уменьшение фиброза кожи, которое измерялось с помощью специальной шкалы клинической оценки.
Важным результатом исследования стало и то, что все 24 пациента смогли прекратить прием глюкокортикоидов и другого иммуносупрессивного лечения, что сохранилось и в течение 24-недельного периода наблюдения. Медианная продолжительность наблюдения составила 13 месяцев, а у отдельных пациентов продолжалась до 23 месяцев. В этот период рецидивов заболевания зафиксировано не было.
Аналогичные результаты ученые получили ранее, в пилотном исследовании, опубликованном в Nature Medicine в 2022 году. В исследовании все пять пациентов с резистентной к лечению системной красной волчанкой после CAR T-клеточной терапии достигли ремиссии, которая сохранялась без медикаментов на протяжении периода наблюдения. Эти результаты укрепили предположение о том, что эффект терапии может выходить за рамки временного уничтожения B-клеток и связываться с функциональной «перезагрузкой» иммунной системы.
Несмотря на обнадеживающие результаты, терапия сопряжена и с рисками. В исследовании CASTLE у одного пациента развилась реактивация цитомегаловируса (ЦМВ), сопровождавшаяся острым повреждением почек и тромботической микроангиопатией. Инфекцию удалось ликвидировать после лечения, однако нарушение функции почек сохранилось. Также было зафиксировано три случая поздней, тяжелой нейтропении, когда количество нейтрофилов в крови снизилось спустя более 28 дней после инфузии. Все три случая развились у пациентов с системной красной волчанкой и были устранены после лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). Что касается побочных эффектов, характерных для CAR T-терапии, примечательно, что ни один случай синдрома высвобождения цитокинов (CRS) не был тяжелее второй степени, а синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), зафиксирован не был. Эти данные показывают, что для оценки безопасности терапии важен длительный мониторинг восстановления клеток крови и риска инфекций.
Еще одним ограничением исследования является малое количество участников. CASTLE было исследованием ранней фазы и не имело контрольной группы, поэтому результаты пока не могут подтвердить, что CAR T-клеточная терапия превосходит существующее лечение. Кроме того, восстановление количества и состава B-клеток различалось среди пациентов, что требует дальнейшего изучения последующего иммунного ответа и возможных долгосрочных рисков.
Цель ученых — выяснить, способна ли CAR T-клеточная терапия обеспечивать длительную, свободную от медикаментов ремиссию при тяжелых, резистентных к лечению аутоиммунных заболеваниях. На данном этапе результаты перспективны, однако до широкого применения метода необходимо проведение более масштабных исследований и длительное наблюдение за пациентами.
