Экспериментальная CAR T-клеточная терапия на основе донорских клеток не выявила серьёзных сигналов, указывающих на проблемы с безопасностью, в ходе раннего исследования с участием пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом. Это даёт предварительные основания полагать, что применение готовой клеточной терапии, не требующей изготовления препарата из собственных клеток пациента, может быть осуществимо при этом заболевании.
Препарат азеркабтаген заперлеуцел (azercabtagene zapreleucel), или azer-cel, представляет собой аллогенную CAR T-клеточную терапию, направленную против CD19. В отличие от традиционных CAR T-клеточных препаратов, которые создаются на основе собственных клеток пациента, в этой терапии используются клетки здоровых доноров. Их можно заранее подготовить и хранить до момента применения.
Результаты исследования фазы I были представлены 23 октября на 10-й совместной конференции ACTRIMS-ECTRIMS, проходившей в Торонто. Они получены в исследовании с участием 26 взрослых пациентов с первично-прогрессирующим, активным вторично-прогрессирующим или неактивным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.
Предварительные данные о безопасности
Среди 18 пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом, рефрактерным к лечению, терапия не вызвала дозолимитирующей токсичности, тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов, значимой нейротоксичности или реакции «трансплантат против хозяина». У двух пациентов наблюдался синдром высвобождения цитокинов низкой степени тяжести — у одного пациента 1-й степени, у другого — 2-й степени. Ещё у двух пациентов развился синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), 1-й степени. По словам исследователя Дэниела Онтанеды (Daniel Ontaneda) из клиники Кливленда, оба типа осложнений разрешились благоприятно.
В исследовании оценивались шесть доз препарата. Первичной конечной точкой была дозолимитирующая токсичность, связанная с клеточной терапией, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, реакцию «трансплантат против хозяина» и синдром, подобный гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (IEC-HS). В течение первых 28 дней не было зарегистрировано ни дозолимитирующей токсичности, ни CAR T-ассоциированной токсичности высокой степени тяжести.
У 11 пациентов возникли нежелательные явления, связанные с лечением, 3-й или более высокой степени тяжести; также было зарегистрировано четыре серьёзных нежелательных явления. Исследователи не выявили закономерного увеличения частоты нежелательных явлений при применении более высоких доз.
Эффекты терапии
У 25 из 26 пациентов терапия привела к истощению популяции B-клеток в крови; также был выявлен предварительный сигнал снижения количества B-клеток в спинномозговой жидкости. По мере восстановления популяции B-клеток среди них преобладали переходные и наивные фенотипы, тогда как количество B-клеток переключённой памяти было ниже.
Обоснование такого подхода заключается в следующем: существующие методы терапии, направленные против CD20, позволяют контролировать значительную часть воспалительной активности при рассеянном склерозе, однако у некоторых пациентов инвалидизация продолжает нарастать. CAR T-клетки могут достигать участков центральной нервной системы, менее доступных для антител, вводимых системно, и обеспечивать более глубокое воздействие на B-клетки.
Результаты ранней клинической оценки оказались обнадёживающими, однако их следует интерпретировать с осторожностью. Через 90 дней показатели инвалидизации оставались стабильными или улучшились у всех 18 пациентов, состояние которых удалось оценить. У трёх пациентов отмечалось улучшение на два балла или более по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS), в том числе у одного пациента улучшение составило четыре балла.
Среди пациентов, за которыми наблюдали до 180-го дня, у семи из восьми состояние оставалось стабильным или улучшилось. На 270-й день стабильное состояние или улучшение наблюдалось у всех трёх пациентов, продолжавших участие в исследовании к этому сроку. Медианный уровень лёгкой цепи нейрофиламентов — маркера, ассоциированного с повреждением нервных клеток, — к 10-му дню снизился с 2900 до 2500 пг/мл.
Обнадёживающие результаты, но ещё не доказательство эффективности
Независимый эксперт Жауме Састре-Гаррига (Jaume Sastre-Garriga) отметил, что главный вывод исследования касается безопасности терапии. Он подчеркнул, что CAR T-клеточная терапия может вызывать значительную токсичность, поэтому отсутствие серьёзных проблем с безопасностью имеет большое значение. По его словам, готовый препарат также способен упростить процесс лечения и расширить доступность терапии.
Вместе с тем эксперт предупредил, что небольшое число участников не позволяет на данном этапе определить эффективность лечения. Нельзя пока с уверенностью утверждать, что ранние клинические улучшения обусловлены именно этой терапией. Для получения более определённых выводов необходимы более длительные исследования с участием большего числа пациентов.
Исследователи планируют продолжить исследование, привлечь дополнительных участников, оценить более высокие дозы препарата и в дальнейшем включить в программу пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза. Если безопасность и клиническая эффективность терапии подтвердятся, программа сможет перейти к этапам испытаний за пределами фазы I.
На данный момент результаты представляют собой предварительное подтверждение концепции: CAR T-клеточную терапию на основе донорских клеток можно применять у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом без развития серьёзной токсичности, выявляемой в ходе первоначальной оценки безопасности. Однако вопрос о том, способна ли такая терапия изменить течение заболевания, пока остаётся открытым.
Источник: Medscape
