Исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) разработали платформу на основе стволовых клеток, которая позволяет производить готовые к применению T-клетки, способные атаковать солидные опухоли посредством двух различных механизмов, одновременно избегая опасного побочного эффекта, ограничивавшего использование донорских клеточных терапий.
В исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports Medicine , команда учёных модифицировала кроветворные стволовые клетки, полученные из донорской пуповинной крови, чтобы они распознавали NY-ESO-1 — белок, обнаруживаемый во многих солидных опухолях. Полученные клетки, названные AlloESO-T-клетками, сдерживали рост опухолей и продлевали выживаемость в мышиных моделях рака яичников и меланомы, не вызывая реакции «трансплантат против хозяина».
Инновационный подход
Современная терапия с использованием T-клеточного рецептора (TCR) требует, чтобы каждая доза изготавливалась индивидуально из собственных T-клеток пациента. Этот процесс занимает несколько недель и обходится в шестизначную сумму. Донорские альтернативы можно производить заранее, однако они сопряжены с риском развития реакции «трансплантат против хозяина».
Подход UCLA начинается со стволовых клеток пуповинной крови, а не со зрелых T-клеток. Если ввести рецептор, распознающий опухоль, на стадии стволовой клетки, то в процессе созревания клетки не формируют собственные естественные рецепторы. Это устраняет необходимость в дополнительном редактировании генов для предотвращения атак на здоровые ткани.
«Стволовые клетки недифференцированы — это ещё не зрелые T-клетки с уже сформированным и фиксированным рецептором, — сказал один из первых авторов исследования Ичэнь (Джон) Чжу. — Когда мы дифференцируем наши модифицированные стволовые клетки в T-клетки, практически все полученные клетки несут один и тот же рецептор и атакуют одну и ту же опухолевую мишень».
Механизм двойной атаки
AlloESO-T-клетки несут две системы распознавания:
Модифицированный T-клеточный рецептор (TCR), направленный против фрагментов белка NY-ESO-1, представленных на поверхности опухолевых клеток
Рецепторы естественных клеток-киллеров, распознающие сигналы клеточного стресса, которые присутствуют на поверхности многих опухолевых клеток
Эта резервная система позволяет решить проблему ускользания от антигена — ситуации, когда опухолевые клетки утрачивают или скрывают целевой антиген.
«Солидные опухоли очень неоднородны, — сказал Чжу. — Некоторые опухолевые клетки утрачивают или скрывают антиген, который должна распознавать терапия. Когда это происходит, терапия, основанная на одной мишени, теряет эффективность. Наши клетки, полученные из стволовых клеток, по-прежнему имеют второй механизм, позволяющий уничтожать такие опухолевые клетки».
Результаты
В мышиных моделях были получены следующие результаты:
Рак яичников: однократное введение привело к длительному контролю опухоли и увеличению продолжительности жизни; в группе сравнения развилась реакция «трансплантат против хозяина»
Меланома: AlloESO-T-клетки замедляли прогрессирование рака и отсрочивали его возвращение; клетки группы сравнения обеспечивали лишь кратковременный контроль заболевания
После инфузии количество AlloESO-T-клеток увеличивалось примерно в 100 раз. Они перемещались к опухолям и сохраняли активность в течение нескольких недель, при этом в значительной степени не повреждая здоровые органы. Традиционно модифицированные клетки распространялись в печени и лёгких, вызывая токсическое воздействие.
Масштаб производства и стоимость
«Из небольшого количества стволовых клеток пуповинной крови мы можем получить триллионы терапевтических клеток — этого достаточно для тысяч доз — примерно за шесть недель, — сказал один из старших авторов исследования Янжуйдэ (Чарли) Ли. — При ориентировочной стоимости 5000 долларов за дозу этот подход был бы значительно доступнее современных методов терапии».
Команда планирует расширить производство при поддержке Центра передовых биотерапий UCLA Health, что потенциально позволит быстрее перейти к клиническим исследованиям, чем при разработке терапии с нуля.
Источник: UCLA Health
