ამიოტროფული გვერდითი სკლეროზი (ALS) მის წინააღმდეგ გამოყენებულ თითქმის ყველა პრეპარატს ჯერჯერობით წარმატებით უმკლავდება. მართალია, მარეგულირებელი ორგანოები მკურნალობის ახალ მეთოდებს პერიოდულად ამტკიცებენ, თუმცა კლინიკური კვლევების უმეტესობა მაინც კრახით სრულდება. ამ წარუმატებლობების ფონზე, დაავადება ორგანიზმის განადგურებას განაგრძობს. თუმცა, მოტორული ნეირონების შიდა რეგულირების მექანიზმის შესწავლამ შესაძლოა ახსნას, თუ რატომ ხდებიან ეს უჯრედები ALS-ის პირდაპირი სამიზნე. ეს კი თერაპიის ისეთ სტრატეგიას გვთავაზობს, რომელიც აქამდე ჯეროვნად არასდროს გამოყენებულა.
რა არის ALS?
ამიოტროფული გვერდითი სკლეროზი, რომელსაც ხშირად ლუ გერიგის სენის სახელით მოიხსენიებენ, მომაკვდინებელი დაავადებაა. ამ პროცესის დროს მოტორული ნეირონები (კუნთების ნებაყოფლობით მოძრაობაზე პასუხისმგებელი ნერვული უჯრედები) ნელ-ნელა კვდებიან. აღნიშნული უჯრედების განადგურებასთან ერთად, პაციენტები გადაადგილების, საუბრის, საკვების მიღებისა და სუნთქვის უნარს თანდათან კარგავენ. ამ მძიმე დიაგნოზის მქონე ადამიანების სიცოცხლის ხანგრძლივობა, უმეტეს შემთხვევაში, სამიდან ხუთ წლამდე მერყეობს.
ALS-ით ყოველი 100,000 ადამიანიდან საშუალოდ 4-8 ავადდება, რის შედეგადაც წლიური ფატალური შემთხვევების რაოდენობა 30,000-ს აღწევს. მრავალწლიანი სამეცნიერო ძიების მიუხედავად, თერაპიის შესაძლებლობები ამ დრომდე ძალიან მწირი გახლავთ. სადემონსტრაციოდ გამოდგება პირველი ავტორიზებული მედიკამენტი, რილუზოლი, რომელიც სიცოცხლეს მხოლოდ 6-19 თვით ახანგრძლივებს. ყოველივე ამის ფონზე, მკურნალობის ინოვაციური მეთოდების ძიების საჭიროება აშკარაა.
ALS-ის სელექციურობა
ALS-ის ერთ-ერთი ყველაზე დამაბნეველი ასპექტი მისი სელექციურობაა. დაავადების დესტრუქციული ძალა ექსკლუზიურად მოტორულ ნეირონებზეა მიმართული, მაშინ როცა ნერვული სისტემის სხვა ელემენტები დიდწილად ინარჩუნებენ ინტაქტურობას. მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს ჰიპოთეზა მოტორული ნეირონების უნიკალური ბიოლოგიური “სუსტი წერტილის” შესახებ, ამ ფენომენის ეტიოლოგია მეცნიერებისთვის კვლავაც გაუგებარია.
ახალი კვლევა, რომელიც გარდაცვლილი ALS-ის მქონე პაციენტებისა და ჯანმრთელი დონორების ზურგის ტვინის ქსოვილზე ჩატარდა, ამ რთული თავსატეხის ამოსახსნელად ახალ გზას გვთავაზობს.
უჯრედული დასუფთავების სისტემა
აღმოჩენის არსის უკეთ გასაგებად, პირველ რიგში იმის ცოდნაა საჭირო, როგორ მუშაობს უჯრედის შიდა „ნარჩენების გადამამუშავებელი ქარხანა“. ჩვენი უჯრედები გამუდმებით აწარმოებენ ცილებს, რომლებიც დროთა განმავლობაში (ისევე როგორც ნებისმიერი სხვა მექანიზმი) ზიანდება, არასწორად იგება ან ცვდება. როდესაც ეს ხდება, უჯრედმა ისინი აუცილებლად უნდა დაშალოს და მათი კომპონენტები ხელახლა გადაამუშაოს. ამ პროცესს აუტოფაგია (ბერძნულიდან – „თვითჭამა“) ეწოდება. მიუხედავად იმისა, რომ აუტოფაგიის რამდენიმე ტიპი არსებობს, მოცემული კვლევა განსაკუთრებულად სელექციურ ფორმაზე, ეგრეთ წოდებულ შაპერონით განპირობებულ აუტოფაგიაზე (CMA) ფოკუსირდება.
CMA-ის მუშაობის პრინციპი ნარჩენების გადამუშავების სერვისს მოგვაგონებს. დაზიანებული ან ზედმეტი ცილების ამოსაცნობად, მათ მოსანიშნად და ლიზოსომებამდე – უჯრედის “გამწმენდ სადგურებამდე” – გადასაყვანად სისტემა სპეციალურ „ესკორტ-ცილას“ (HSC70) იყენებს. ამ პროცესში ლიზოსომის შიგნით მოსახვედრი ძირითადი პორტალი LAMP2A ცილაა. LAMP2A-ის აღქმა ერთგვარ კარის მცველადაც შეგვიძლია: რაც მეტია ამ ცილის რაოდენობა უჯრედში, მით უფრო აქტიური და ეფექტურია მისი CMA დასუფთავების სისტემა.
რა აღმოაჩინეს მკვლევრებმა
მეცნიერთა ჯგუფმა ALS-ით დაავადებული ათი პაციენტისა და ექვსი ჯანმრთელი ადამიანის ზურგის ტვინის ქსოვილები შეადარა. კვლევის ფარგლებში სპეციალისტები მოტორულ ნეირონებში LAMP2A ცილის კონცენტრაციას განსაკუთრებულ ყურადღებას უთმობდნენ. კვლევის მთავარი აღმოჩენა შემდეგი გახლდათ: სხვა ნერვულ უჯრედებთან შედარებით, ჯანმრთელ მოტორულ ნეირონებში LAMP2A-ს შემცველობა გაცილებით მაღალი იყო. ეს ფაქტი იმაზე მიანიშნებს, რომ მოტორული ნეირონების ნორმალური მუშაობა CMA-ს პროცესზე მნიშვნელოვნად არის დამოკიდებული.
აღნიშნულ მოვლენას კონკრეტული ბიოლოგიური საფუძველი გააჩნია – მოტორული ნეირონები ორგანიზმში ყველაზე დიდ და მეტაბოლურად აქტიურ უჯრედებს განეკუთვნებიან. ისინი უწყვეტ რეჟიმში მუშაობენ, კომპლექსური აგებულებით გამოირჩევიან და შესაბამისად, ცილოვანი ბალანსის შენარჩუნება სჭირდებათ.
კვლევის მეორე მიგნება კიდევ უფრო დამაფიქრებელი და კრიტიკული აღმოჩნდა: ALS-ით დაავადებული ადამიანების მოტორულ ნეირონებში LAMP2A-ს მაჩვენებელი საგრძნობლად დაეცა. „გასუფთავების“ მექანიზმი მუშაობას ზუსტად იმ უჯრედებში წყვეტდა, რომელთაც ეს სისტემა ყველაზე მეტად სჭირდებათ. მნიშვნელოვანია, რომ აღნიშნული დეფიციტი კონკრეტულად მხოლოდ CMA-ს შეეხო. მეცნიერებმა აუტოფაგიის სხვა ფორმებიც შეამოწმეს, თუმცა მათ შემთხვევაში დარღვევები არ გამოვლენილა. ამრიგად, ხარვეზი უჯრედული ნარჩენების გადამუშავების საერთო პროცესში კი არა, მხოლოდ ამ სპეციფიკურ გზაში იკვეთებოდა.
კავშირი TDP-43-თან
CMA-ს სისტემის ხარვეზები კიდევ უფრო მკაფიოდ TDP-43 ცილასთან დაკავშირებული პროცესების გაანალიზებისას ჩანს. სტანდარტულ პირობებში TDP-43 უჯრედის ბირთვში იმყოფება და გენეტიკური მასალის რეგულირებაში აქტიურად მონაწილეობს. თუმცა, ALS-ის შემთხვევების თითქმის 95%-ში – მიუხედავად იმისა, თუ რამ გამოიწვია დაავადება – ეს ცილა ბირთვიდან გარეთ გამოდის და უჯრედის ციტოპლაზმაში მავნე გროვებად (აგრეგატებად) ერთიანდება. მსგავსი ტოქსიკური წარმონაქმნები ALS-ის პათოლოგიური პროცესის ერთ-ერთ ფუნდამენტურ ნიშნად ითვლება.
TDP-43 ცილას სპეციფიკური მოლეკულური ნიშნული აქვს, რაც მას CMA სისტემისთვის გადასამუშავებელ ობიექტად აქცევს. მეცნიერებმა დაადასტურეს, რომ ჯანმრთელ უჯრედებში TDP-43 და LAMP2A ერთ სივრცეში თანაარსებობენ. ეს ფაქტი მიუთითებს, რომ CMA მექანიზმი მავნე ცილებს აგრეგატების წარმოქმნამდე ეფექტურად ანადგურებდა. თუმცა, ALS-ით დაავადებულთა ნეირონებში, სადაც LAMP2A-ს ნაკლებობა შეინიშნებოდა, TDP-43 ზუსტად იმ პათოლოგიური ფორმით დაგროვდა, რაც ამ სენს ახასიათებს.
რა იცავს ნეირონთა სპეციფიკურ ჯგუფს?
კვლევის ყველაზე თვალსაჩინო მტკიცებულება ნეირონების იმ მცირე კლასტერიდან მოდის, რომელიც ონუფის ბირთვის (Onuf’s nucleus) სახელითაა ცნობილი და ზურგის ტვინის საკრალურ (გავის) ნაწილში მდებარეობს. ეს ნეირონები მენჯის კუნთებისა და სფინქტერების მუშაობას მართავენ და ALS-ის პათოლოგიური პროცესების მიმართ საოცარ გამძლეობას იჩენენ. სწორედ ამ თვისების გამო, პაციენტები შარდვისა და დეფეკაციის ფუნქციებზე კონტროლს დაავადების შორსწასულ სტადიებამდე ინარჩუნებენ.
ბუნებრივია, იბადება კითხვა: რატომ ინარჩუნებენ ფუნქციას ონუფის ნეირონები მაშინ, როცა მათი მეზობელი უჯრედები ზიანდებიან? მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ ALS-ით დაავადებულებში ონუფის ბირთვის ნეირონებმა LAMP2A-ს მაღალი მაჩვენებელი შეინარჩუნეს. შედეგად, მათი CMA სისტემა ფუნქციონირებას შეუფერხებლად აგრძელებდა. სწორედ ამის წყალობით, TDP-43 აღნიშნულ უჯრედებში ისევ ბირთვში რჩებოდა და იქ ტოქსიკური ციტოპლაზმური გროვები არ წარმოქმნილა. ეს სურათი ზუსტად იმ ბიოლოგიურ მდგომარეობას იმეორებს, რაც ჯანმრთელ ქსოვილებში გვხვდება.
გამონაკლისი შემთხვევა
კვლევის ფარგლებში გამოვლინდა ერთი პაციენტი (კოდური სახელით ALS40) რომლის მოტორულ ნეირონებშიც, სხვა შესწავლილ შემთხვევებთან შედარებით, LAMP2A-ს საგრძნობლად მაღალი მაჩვენებელი დაფიქსირდა. შესაბამისად, მის უჯრედებში TDP-43-თან დაკავშირებული პათოლოგიური ცვლილებები გაცილებით ნაკლებად გამოიხატა. სხვა პაციენტებისგან განსხვავებით, მისი ორგანიზმი ტოქსიკურ ცილას ბევრად უფრო ეფექტურად ასუფთავებდა.
საყურადღებოა ის გარემოება, რომ სხვა პაციენტებთან შედარებით, ALS40-ის შემთხვევაში დაავადება ბევრად უფრო სწრაფად პროგრესირებდა. აღნიშნული მოვლენა დაავადების განვითარების განსხვავებულ ბაზისურ მექანიზმზე მიგვანიშნებს. ეს შემთხვევა კიდევ ერთხელ ადასტურებს, რომ ALS ერთი კონკრეტული, ერთგვაროვანი პათოლოგია კი არა, ინდივიდუალური ვარიაციებით დატვირთული ფართო სპექტრია.
რა ხდება გლიურ უჯრედებში?
კვლევის ფარგლებში ნერვული სისტემის დამხმარე სტრუქტურები, კერძოდ კი გლიური უჯრედებიც შეფასდა. მკვლევართა ყურადღების ცენტრში უჯრედთა სპეციფიკური ჯგუფი, ასტროციტები მოხვდა. მოტორული ნეირონების საპირისპიროდ, ALS-ის დროს ამ უჯრედებში LAMP2A-ს კონცენტრაციის ზრდა დაფიქსირდა.
მეცნიერები ამ მოვლენას გარემომცველ ქსოვილებში მიმდინარე ანთებით პროცესებზე საპასუხო რეაქციად განიხილავენ. მათი მოსაზრებით, აღნიშნული ფაქტი CMA-ს ჯანსაღი მუშაობის დასტური სულაც არ არის. აშკარაა, რომ გლიური უჯრედები ნარჩენების გადამუშავების მექანიზმებს კრიზისულ სიტუაციასთან გასამკლავებლად აძლიერებენ. თუმცა, მსგავსი რეაქტიული მატება მომაკვდავი მოტორული ნეირონების გადასარჩენად საკმარისი მაინც არ აღმოჩნდა. გარდა ამისა, ეს გარემოება ადრინდელ სამეცნიერო ნაშრომებში მოტორული ნეირონების დეფიციტს ალბათ ნიღბავდა, რადგან იქ უჯრედთა ტიპების მკვეთრი გამიჯვნა არ ხდებოდა.
რას ცვლის ეს აღმოჩენა?
მეცნიერები იმ ფაქტს ხაზგასმით აღნიშნავენ, რომ მოცემული ნაშრომი მხოლოდ ფუნდამენტურ ხასიათს ატარებს. იგი დაავადების გარკვეულ მექანიზმს აღწერს, თუმცა იმის თქმა, რომ CMA-ს გაძლიერება ALS-ს ნამდვილად შეაჩერებს, ჯერჯერობით ადრეა. მიუხედავად ამისა, მკურნალობის ახალი გზების პოვნის შესაძლებლობა საკმაოდ იმედისმომცემი ჩანს.
თუ ALS-ის დროს მოტორული ნეირონების დაღუპვას ძირითადად CMA-ს მოშლა განაპირობებს, მაშინ ამ მექანიზმის სტიმულირება – კერძოდ, LAMP2A-ს რაოდენობის ხელოვნურად გაზრდა – თერაპიის სრულიად ახალ მეთოდად გვევლინება. გარკვეული საცდელი ნაერთები, რომლებიც CMA-ს მუშაობას აძლიერებენ, სხვა ნეიროდეგენერაციული სენის სამკურნალოდ უკვე გამოიყენება. მათ რიცხვს პარკინსონისა და ალცჰაიმერის დაავადებები მიეკუთვნება, სადაც ცილების მავნე დაგროვების მსგავსი პროცესები მიმდინარეობს.
ძალზედ მნიშვნელოვანია იმის აღმოჩენაც, რომ ადამიანებში ALS-ის დროს მაკროაუტოფაგია — აუტოფაგიის მეორე ძირითადი მექანიზმი — დაუზიანებლად ფუნქციონირებს. ეს ფაქტი მიანიშნებს, რომ მკურნალობის წინა მცდელობები, რომლებიც აუტოფაგიის პროცესების ზოგად გააქტიურებას ისახავდა მიზნად, მცდარი მიმართულებით მიმდინარეობდა. შესაბამისად, ინტერვნეციის გაცილებით ზუსტ და ეფექტურ სამიზნედ სწორედ CMA-ს სისტემა გვევლინება.
წყარო: Acta Neuropathologica Communications
