იმუნური სისტემა სხვადასხვა ტიპის სპეციალიზებული უჯრედებისგან შედგება. მათ კონკრეტული ფუნქციები აქვთ: ზოგი კიბოს უჯრედებს ანადგურებს, ზოგი ანტიგენებს ამოიცნობს, ზოგი კი აუტოიმუნურ რეაქციებს თრგუნავს. თუმცა, ამ მნიშვნელოვანი უჯრედების მოპოვება რთულია, რადგან ისინი ძირითადად ქსოვილების სიღრმეშია განლაგებული.
თანამედროვე იმუნოთერაპია (მაგალითად, CAR-T თერაპია) ჰემატო-ონკოლოგიაში რევოლუციური აღმოჩნდა, თუმცა მყარი (სოლიდური) სიმსივნეების წინააღმდეგ ნაკლები ეფექტურობა გამოავლინა. მთავარი დაბრკოლება ისაა, რომ ჩვენ არ შეგვიძლია საჭირო რაოდენობისა და ტიპის იმუნური უჯრედების მარტივად გენერირება.
გამოსავალი უჯრედების რეპროგრამებაშია. ტრანსკრიფციული ფაქტორების (გენების ერთგვარი „გადამრთველების“) მეშვეობით, მკვლევრებს შეუძლიათ ჩვეულებრივი უჯრედი (მაგალითად, ფიბრობლასტი) პირდაპირ იმუნურ უჯრედად გარდაქმნან. ეს მეთოდი საშუალებას იძლევა, გვერდი ავუაროთ ღეროვანი უჯრედების გავლით გარდაქმნის რთულ და ხანგრძლივ პროცესს. ასეთი პირდაპირი გზა მნიშვნელოვნად ამარტივებს ეფექტური უჯრედული თერაპიის წარმოებას.
იმუნური უჯრედების „რეცეპტების“ ძიება
ლუნდის უნივერსიტეტის მკვლევრებმა შექმნეს ინოვაციური პლატფორმა REPROcode, რომელიც უჯრედების რეპროგრამირებისთვის საჭირო გენეტიკურ „რეცეპტებს“ ადგენს. სისტემა ტრანსკრიფციული ფაქტორების კომბინაციების ძიებასთან ერთად, მათ ოპტიმალურ დოზირებასა და გამოყენების ვადებს განსაზღვრავს.
408 ტრანსკრიფციული ფაქტორისგან შემდგარი “იმუნური ბიბლიოთეკა” მედიცინისთვის უნიკალური რესურსია. მისი მეშვეობით შესაძლებელი ხდება აუტოიმუნური რეაქციების დამთრგუნველი მარეგულირებელი T-უჯრედებისა და კიბოს საწინააღმდეგო „მკვლელი“ უჯრედების შექმნა. REPROcode საფუძველს უყრის პროგრამირებადი იმუნოთერაპიის ეპოქას, რაც ექიმებს საშუალებას მისცემს, პაციენტისთვის საჭირო უჯრედები საჭირო დროს შექმნან.
იმისათვის, რომ უკეთ გაგვეგო, თუ როგორ შეცვლის ეს ტექნოლოგია სამომავლოდ კიბოსა და აუტოიმუნური დაავადებების მკურნალობას, „მედსკრიპტუმი“ კვლევის ერთ-ერთ წამყვან ავტორს, ლუნდის უნივერსიტეტის პროფესორ ფილიპე პერეირას დაუკავშირდა.
დღეს იმუნოთერაპია ბევრი ონკოლოგიური პაციენტისთვის გადარჩენის შანსია, თუმცა საკმაოდ დიდია მათი რიცხვიც, ვისთანაც არსებული თერაპიები არაეფექტურია. სამიზნე პოპულაციებიდან (იქნებიან ეს ონკოლოგიური, აუტოიმუნური თუ ინფექციური პროფილის პაციენტები) ვისთვის მიიჩნევთ REPROcode-ს ყველაზე პერსპექტიულ თერაპიულ საშუალებად?
იმუნოთერაპიამ კიბოს მკურნალობა ძირეულად შეცვალა, თუმცა პაციენტების დიდ ნაწილს ის კვლავ ვერ ეხმარება. ზოგიერთი ტიპის იმუნური უჯრედი, რომელიც ეფექტური მკურნალობისთვისაა საჭირო, იშვიათი ან რთულად მოსაპოვებელია. ჩვენი სამუშაო ფოკუსირებულია იმუნური უჯრედების რეპროგრამირებაზე, რაც გულისხმობს ადვილად ხელმისაწვდომი უჯრედების გარდაქმნას თერაპიული პოტენციალის მქონე სპეციფიკურ იმუნურ უჯრედებად. REPROcode, რომელიც ჩვენს ბოლო კვლევაშია აღწერილი, გვთავაზობს სისტემურ გზას ამ უჯრედების გენერირებისთვის საჭირო მოლეკულური „რეცეპტების“ გამოსავლენად.
პაციენტები, რომლებიც ამ ტექნოლოგიით ყველაზე მეტ სარგებელს მიიღებენ, არიან ისინი, რომელთა სიმსივნეებიც არ რეაგირებენ არსებულ იმუნოთერაპიაზე, მათ შორის, იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებზე ან CAR-T უჯრედულ თერაპიაზე. იმუნური უჯრედების სპექტრის გაფართოებით, რომელთა გენერირება და გამოყენებაც შესაძლებელია, REPROcode ახალ შესაძლებლობებს აჩენს რეზისტენტული სიმსივნეების სამკურნალოდ. მნიშვნელოვანია ისიც, რომ მსგავსი მიდგომა შეიძლება გამოყენებულ იქნას აუტოიმუნური დაავადებების, ქრონიკული ინფექციებისა და ტრანსპლანტაციის დროსაც, სადაც გადამწყვეტი იმუნური პასუხის ზუსტი რეგულირებაა – იქნება ეს იმუნიტეტის გაძლიერება თუ ტოლერანტობის (იმუნური რეაქციის დათრგუნვის) ინდუცირება.
თქვენმა კვლევამ საოცრად მარტივი „რეცეპტები“ გამოავლინა, რომლებიც სულ რაღაც 3-5 ტრანსკრიფციულ ფაქტორს იყენებს. რა დროა საჭირო ლაბორატორიულ პირობებში ამ იმუნური უჯრედების კლინიკურ კონდიციამდე მისაყვანად და რამდენად უსწრებს REPROcode-ის წარმოების ტემპი არსებულ სტანდარტებს, მაგალითად, CAR-T თერაპიას?
ჩვენმა კვლევამ აჩვენა, რომ რთული იმუნური უჯრედები სულ რაღაც 3-5 ტრანსკრიფციული ფაქტორის მარტივი კომბინაციით შეიძლება დაპროგრამდეს. მას შემდეგ, რაც ეს „რეცეპტები“ განსაზღვრულია, ლაბორატორიაში იმუნური უჯრედების გენერირება შედარებით სწრაფად ხდება: დენდრიტული უჯრედების რეპროგრამირებას დაახლოებით ცხრა დღე სჭირდება, ხოლო ბუნებრივი მკვლელი (NK) უჯრედებისას – თორმეტი. ეს ვადები დღევანდელი CAR-T უჯრედების წარმოების ხანგრძლივობის მსგავსია.
თუმცა, REPROcode-ის ტრანსფორმაციული პოტენციალი პირველ რიგში წარმოების დროის შემცირებაში კი არა, აღმოჩენის პროცესის დრამატულ დაჩქარებაშია. ახალი იმუნური უჯრედული თერაპიების შემუშავების არსებული მიდგომები ნელი პროცესებია და მეტწილად “ცდისა და შეცდომის” მეთოდს ეფუძნება, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც საქმე ტრანსკრიფციული ფაქტორების ეფექტური კომბინაციების იდენტიფიცირებას ეხება. REPROcode სისტემურად შიფრავს ამ კომბინაციებს, აფართოებს იმ იმუნური უჯრედების ტიპების ჩამონათვალს, რომელთა ინჟინერიაც შესაძლებელია, და საშუალებას იძლევა, ახალი თერაპიები განვითარების ეტაპზე გაცილებით სწრაფად გადავიდეს.
მნიშვნელოვანია, რომ ამ „რეცეპტების“ იდენტიფიცირების შემდეგ, მათი კოდირება მიწოდების სისტემებშია შესაძლებელი. ეს საშუალებას გვაძლევს, თერაპია უშუალოდ in vivo (ორგანიზმის შიგნით) გამოვიყენოთ და იმუნური უჯრედები ზუსტად იქ შევქმნათ, სადაც პაციენტს ყველაზე მეტად სჭირდება. ეს გზას უხსნის იმუნური ინჟინერიის უფრო ფართო და მასშტაბურ ფორმას, რომელიც ბევრად სცდება დღევანდელი CAR-T თერაპიის ფარგლებს.
მკურნალობის მაღალი ღირებულება თანამედროვე უჯრედული თერაპიის მთავარ ბარიერად რჩება (ერთი CAR-T კურსის ფასი ასობით ათას დოლარს აღწევს). რამდენად იძლევა REPROcode წარმოების თვითღირებულების მკვეთრი შემცირების საშუალებას? რამდენად რეალისტურია ჰოსპიტალურ სექტორში მისი ხარჯთეფექტური დანერგვა უახლოეს წლებში?
ღირებულება დღევანდელი უჯრედული თერაპიების (მაგალითად, CAR-T-ის) ერთ-ერთი ყველაზე დიდი შეზღუდვაა. ეს მეთოდები რთულ, პერსონალიზებულ წარმოებას ეყრდნობა პაციენტის ორგანიზმის გარეთ, რაც თითოეული მკურნალობის ფასს ასობით ათას დოლარამდე ზრდის. რეპროგრამირებაზე დაფუძნებული მიდგომების მთავარი უპირატესობა სწორედ ამ პროცესის დრამატული გამარტივების პოტენციალია.
დენდრიტული უჯრედების რეპროგრამირებაზე მუშაობისას ჩვენ დავადასტურეთ, რომ სიმსივნური უჯრედების გარდაქმნა იმუნურ უჯრედებად უშუალოდ სიმსივნის შიგნითაა შესაძლებელი. ამ პროცესისთვის ვიყენებთ ადენოვირუსულ ვექტორებს, რომელთაც საჭირო გენეტიკური მასალა დანიშნულების ადგილამდე მიაქვთ. ეს in vivo სტრატეგია შეიძლება, როგორც „მზა“ (off-the-shelf) იმუნოთერაპია ისე ფუნქციონირებდეს, რაც გამორიცხავს წარმოების, ლოგისტიკისა და ინფრასტრუქტურის დიდ ნაწილს, ეს კი საკმაოდ ძვირადღირებულია. მნიშვნელოვანია, რომ ადრეული in vivo CAR-T მიდგომები უკვე მიანიშნებენ იმაზე, რომ ხარჯები შეიძლება ათჯერ მეტად შემცირდეს ტრადიციულ აუტოლოგიურ CAR-T თერაპიებთან შედარებით.
REPROcode ამ პოტენციალს კიდევ უფრო აფართოებს, მინიმალური გენეტიკური „რეცეპტების“ სწრაფი იდენტიფიცირებით, რომლებიც მრავალი სხვადასხვა ტიპის იმუნური უჯრედის შესაქმნელადაა საჭირო. რეალისტურად თუ შევხედავთ, მომდევნო 3-5 წელი გადამწყვეტი იქნება ხარჯების ოპტიმიზაციის პოტენციალის შესაფასებლად, რაც საშუალებას მოგვცემს, ზუსტად განვსაზღვროთ თერაპიის თვითღირებულების შემცირების დინამიკა. ჩვენი პირველი კლინიკური კვლევები, რომლებიც in vivo რეპროგრამირების ტესტირებას ისახავს მიზნად, 2027 წლისთვისაა დაგეგმილი და ისინი მოგვცემს კრიტიკულ ინფორმაციას მეთოდის განხორციელებადობის, რეგულირებისა და მასშტაბურობის შესახებ. მიუხედავად იმისა, რომ REPROcode-ზე დაფუძნებული თერაპიები ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ერთ დღეში გაიაფდეს, მათ აქვთ დიდი პოტენციალი, იყვნენ ბევრად უფრო ხელმისაწვდომი, ვიდრე დღევანდელი უჯრედული თერაპიები.
თქვენ უკვე წარმატებით მიიღეთ დენდრიტული და ბუნებრივი მკვლელი (NK) უჯრედები. კლინიკური სარგებლის თვალსაზრისით, იმუნური უჯრედების რომელი ქვეჯგუფი მიგაჩნიათ ყველაზე პერსპექტიულად და რომელი პათოლოგია იქნება თქვენი პირველი სამიზნე კლინიკური კვლევების ეტაპზე?
ამჟამად ჩემი სამეცნიერო ინტერესის ფოკუსში დენდრიტული უჯრედებია, რადგან ისინი იმუნური სისტემის ცენტრალურ რგოლს წარმოადგენენ: ისინი წყვეტენ, იმუნური პასუხი “ჩაირთოს, გამოირთოს თუ სახე იცვალოს”. უშუალოდ სიმსივნის შიგნით, უჯრედების დენდრიტულ უჯრედებად რეპროგრამირებით, ჩვენი მიზანია გამოვიწვიოთ კოორდინირებული, ხანგრძლივი ანტისიმსივნური იმუნური პასუხი და არა მხოლოდ ერთ კონკრეტულ იმუნურ კომპონენტზე ზემოქმედება.
ჩვენი პირველი კლინიკური ფოკუსი კიბოა. ვგეგმავთ რა in vivo დენდრიტული უჯრედების რეპროგრამირების კლინიკური კვლევების დაწყებას პაციენტებში მელანომით, თავისა და კისრის სიმსივნეებით და სხვა ისეთი წარმონაქმნებით, რომლებიც ინტრატუმორალური (სიმსივნისშიდა) ინექციისთვისაა ხელმისაწვდომი. ეს ის დაავადებებია, სადაც იმუნურ აქტივაციას გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს, თუმცა ამჟამინდელი იმუნოთერაპია ბევრ პაციენტთან კვლავ მარცხდება. სამომავლოდ, დიდ პოტენციალს ვხედავ ამ ტექნოლოგიის ექსპანსიაში სხვა იმუნურ უჯრედებზეც, რაც მკურნალობის შესაძლებლობებს კიდევ უფრო გააფართოებს: მათ შორის ისეთ ციტოტოქსიკურ უჯრედებზე, როგორიცაა ბუნებრივი მკვლელები, ასევე მარეგულირებელ დენდრიტულ უჯრედებზე, რამაც შეიძლება აუტოიმუნური დაავადებებისათვის ახალი თერაპიული გზები გახსნას.
დასასრულს, REPROcode-ის პოტენციალის ოპტიმისტურ შეფასებასთან ერთად, აუცილებელია რეალისტური ხედვაც. თქვენი აზრით, რა არის მთავარი პრაქტიკული ბარიერი ამ ტექნოლოგიის კლინიკურ პრაქტიკაში დასანერგად – წარმოების სირთულე, რეგულატორული სტანდარტები, უსაფრთხოების გარანტიები თუ სხვა ფაქტორები?
ყველაზე დიდი დაბრკოლება მხოლოდ წარმოება არ არის; ესენია უსაფრთხოება, რეგულირება და ფართო მასშტაბით ვალიდაცია. ტრადიციული უჯრედული თერაპიები დიდი რეგულატორული და ლოგისტიკური გამოწვევების წინაშე დგას, რადგან უჯრედები იზოლირებული უნდა იყოს, ინჟინერული დამუშავება უნდა გაიაროს სხეულის გარეთ და შემდეგ კვლავ რეინფუზიით დაბრუნდეს პაციენტში. ჩვენი გადასვლა in vivo რეპროგრამირებისკენ სწორედ ამ გზის გამარტივებისა და მისი რეალისტური ტრანსლაციის (პრაქტიკაში გადმოტანის) სურვილმა განაპირობა.
კონკრეტულად REPROcode-ისთვის ყველაზე რთული ეტაპი იმუნური ფაქტორების ყოვლისმომცველი ბიბლიოთეკის შექმნა იყო – ეს გახლდათ ტექნიკურად რთული და შრომატევადი სამუშაო, რომელიც უკვე დასრულებულია. ჩვენი შემდეგი ამოცანა რეპროგრამირების ყველაზე პერსპექტიული კომბინაციების მკაცრი ტესტირებაა დაავადებათა შესაბამის მოდელებზე. ეს აუცილებელია პროცესის ზუსტი კონტროლის, უსაფრთხოებისა და მიღებული შედეგების განმეორებადობის უზრუნველსაყოფად. თავის მხრივ, ეს ნაბიჯები აუცილებელია რეგულატორული სტანდარტების დასაკმაყოფილებლადაც.
მოკლედ რომ ვთქვათ, მთავარი ბარიერი პაციენტებში უსაფრთხოების, ეფექტურობის დემონსტრირება და რეგულატორული ავტორიზაციის გავლაა. თუმცა, აღმოჩენისა და მიწოდების პროცესების გამარტივებით, REPROcode შექმნილია სწორედ იმისთვის, რომ კლინიკურ პრაქტიკაში დანერგვის ბარიერები შეამციროს.
წყარო: Cell systems
