Иммунная система состоит из различных типов специализированных клеток, каждая из которых выполняет строго определённые функции: одни уничтожают опухолевые клетки, другие распознают антигены, третьи подавляют аутоиммунные реакции. Однако получение этих жизненно важных клеток затруднено, поскольку они преимущественно локализуются глубоко в тканях.
Современная иммунотерапия (например, CAR-T-терапия) произвела революцию в гематологической онкологии, однако оказалась значительно менее эффективной при солидных опухолях. Основным препятствием является невозможность легко и быстро получить необходимое количество и тип иммунных клеток.
Решение заключается в репрограммировании клеток. С помощью транскрипционных факторов (своего рода генетических «переключателей») исследователи могут напрямую преобразовывать обычные клетки (например, фибробласты) в иммунные. Такой подход позволяет обойти сложный и длительный этап дифференцировки через стволовые клетки. Прямой путь существенно упрощает производство эффективной клеточной терапии.
Поиск «рецептов» иммунных клеток
Учёные Лундского университета создали инновационную платформу REPROcode, предназначенную для выявления генетических «рецептов», необходимых для клеточного репрограммирования. Помимо подбора комбинаций транскрипционных факторов, система определяет их оптимальную дозировку и временные параметры применения.
«Иммунная библиотека», включающая 408 транскрипционных факторов, является уникальным ресурсом для медицины. С её помощью становится возможным создание регуляторных T-клеток, подавляющих аутоиммунные реакции, а также «клеток-киллеров», направленных против рака. REPROcode закладывает основу эпохи программируемой иммунотерапии, которая позволит врачам создавать именно те клетки, которые необходимы пациенту в конкретный момент времени.
Чтобы лучше понять, как эта технология может изменить будущее лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний, издание Medscriptum связалось с одним из ведущих авторов исследования — профессором Филипе Перейрой (Лундский университет).
Иммунотерапия сегодня помогает лишь части пациентов с онкологическими заболеваниями. Какие группы пациентов (онкология, аутоиммунные заболевания, хронические инфекции) получат наибольшую пользу от технологии REPROcode?
Иммунотерапия радикально изменила онкологическую помощь, однако многие пациенты по-прежнему не получают от неё пользы. Некоторые типы иммунных клеток, которые могли бы быть эффективны в терапии, встречаются редко или труднодоступны. Наша работа сосредоточена на репрограммировании иммунных клеток, позволяющем превращать легко доступные клетки в специфические иммунные клеточные типы с терапевтическим потенциалом. REPROcode, описанная в нашем недавнем исследовании, обеспечивает системный подход к выявлению молекулярных «рецептов», необходимых для генерации таких клеток.
Наибольшую пользу получат пациенты с опухолями, не отвечающими на современные методы иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и CAR-T-терапию. Расширяя спектр иммунных клеток, которые можно создавать и применять, REPROcode открывает новые возможности для лечения резистентных опухолей. Важно отметить, что тот же подход может быть использован и при аутоиммунных заболеваниях, хронических инфекциях и трансплантации, где критически важно точное регулирование иммунного ответа — как его усиление, так и индукция толерантности.
В вашем исследовании были выявлены удивительно простые «рецепты», включающие всего 3–5 транскрипционных факторов. Сколько времени в лаборатории требуется, чтобы получить иммунные клетки, готовые к применению у пациента? Может ли производство REPROcode быть значительно быстрее, чем существующие клеточные терапии, такие как CAR-T?
Наше исследование показывает, что сложные идентичности иммунных клеток могут быть запрограммированы с помощью простых комбинаций всего из 3–5 транскрипционных факторов. После определения этих «рецептов» генерация иммунных клеток в лабораторных условиях происходит относительно быстро: репрограммирование дендритных клеток занимает около девяти дней, а натуральных киллеров (NK-клеток) — примерно двенадцать дней. Эти сроки сопоставимы с текущими процессами производства CAR-T-клеток.
Потенциальная трансформационная ценность REPROcode заключается не столько в сокращении времени производства, сколько в радикальном ускорении этапа открытия и разработки. Существующие подходы к созданию новых иммунных клеточных терапий медленны и во многом основаны на методе проб и ошибок, особенно при подборе эффективных комбинаций транскрипционных факторов. REPROcode систематически решает эту задачу, расширяя перечень иммунных клеток, которые можно инженерно создавать, и позволяя новым терапиям гораздо быстрее переходить к этапу разработки.
Важно отметить, что после идентификации этих рецептов их можно закодировать в системы доставки и применять непосредственно in vivo, обеспечивая генерацию иммунных клеток именно там, где они наиболее необходимы в организме пациента. Это открывает путь к более широкому и масштабируемому иммунному инжинирингу, выходящему далеко за рамки современных CAR-T-терапий.
Стоимость лечения остаётся серьёзным барьером для пациентов: одна CAR-T-терапия сегодня стоит сотни тысяч долларов. Могут ли больницы производить клетки REPROcode значительно дешевле? Что реалистично ожидать в ближайшие 3–5 лет?
Стоимость является одним из главных ограничений современных клеточных терапий, таких как CAR-T, которые требуют сложного, персонализированного производства вне организма пациента и могут стоить сотни тысяч долларов за курс лечения. Существенным преимуществом подходов, основанных на репрограммировании, является их потенциал значительно упростить этот процесс.
Опираясь на нашу работу по репрограммированию дендритных клеток, мы показали, что опухолевые клетки могут быть преобразованы в иммунные непосредственно внутри опухоли с использованием доставки генов с помощью аденовирусных векторов. Такая стратегия in vivo может функционировать как готовая к применению («off-the-shelf») иммунотерапия, устраняя значительную часть производственных, логистических и инфраструктурных затрат, определяющих текущую стоимость лечения. Более того, ранние подходы к in vivo CAR-T-терапии уже показывают, что стоимость может быть снижена более чем в десять раз по сравнению с традиционными аутологичными CAR-T-терапиями.
REPROcode ещё больше расширяет этот потенциал, быстро выявляя минимальные генетические «рецепты», необходимые для генерации множества различных типов иммунных клеток, которые затем могут быть использованы с помощью аналогично упрощённых стратегий доставки in vivo. В реалистичной перспективе ближайших 3–5 лет мы ожидаем получить чёткое представление о степени возможного снижения затрат. Наши первые клинические исследования по in vivo репрограммированию запланированы на 2027 год и дадут критически важную информацию о реализуемости, регуляторных аспектах и масштабируемости. Хотя терапии на основе REPROcode вряд ли станут дешёвыми мгновенно, они обладают значительным потенциалом быть гораздо более доступными по сравнению с существующими клеточными терапиями за счёт упрощения как этапа разработки, так и доставки.
Вам удалось успешно сгенерировать как дендритные клетки, так и натуральные киллеры. Какой тип иммунных клеток кажется вам наиболее перспективным для помощи пациентам и почему? С какого заболевания вы бы начали клинические испытания?
В настоящее время меня больше всего вдохновляют дендритные клетки, поскольку они занимают центральное место в иммунной системе: именно они определяют, будет ли иммунный ответ активирован, подавлен или модифицирован. Репрограммируя клетки в дендритные непосредственно внутри опухолей, мы стремимся запустить скоординированный и длительный противоопухолевый иммунный ответ, а не воздействовать лишь на один компонент иммунной системы.
Наше первое клиническое направление — онкология. In vivo-репрограммирование дендритных клеток, как ожидается, войдёт в клинические испытания у пациентов с меланомой, опухолями головы и шеи и другими новообразованиями, доступными для внутрипухолевого введения. Это заболевания, при которых активация иммунитета может быть решающей, но современные иммунотерапии всё ещё оказываются неэффективными для многих пациентов. В перспективе я также с большим интересом рассматриваю расширение этой технологии на другие типы иммунных клеток, включая клетки с цитотоксическими функциями, характерными для натуральных киллеров, а также регуляторные дендритные клетки, что может открыть новые терапевтические возможности при аутоиммунных заболеваниях.
И напоследок: прежде чем чрезмерно увлекаться потенциалом REPROcode, какие основные практические препятствия стоят на пути внедрения этой технологии в клиническую практику — производство, регулирование, безопасность или что-то ещё?
Основные трудности связаны не только с производством, но и с вопросами безопасности, регуляторного контроля и масштабной валидации. Традиционные клеточные терапии сталкиваются с серьёзными регуляторными и логистическими проблемами, поскольку клетки необходимо изолировать, модифицировать вне организма и затем повторно вводить пациенту. Наш переход к in vivo-репрограммированию был продиктован стремлением упростить этот путь и сделать клиническое внедрение более реалистичным.
Для REPROcode наиболее трудоёмким этапом стало создание комплексной библиотеки иммунных факторов — технически сложной и длительной задачи, которая на сегодняшний день завершена. Следующие вызовы связаны с тщательным тестированием наиболее перспективных комбинаций репрограммирования в релевантных моделях заболеваний, обеспечением точного контроля, безопасности и воспроизводимости. Эти шаги являются обязательными для соответствия регуляторным требованиям.
В целом, ключевыми препятствиями остаются доказательство безопасности и эффективности у пациентов и прохождение регуляторных процедур. Однако за счёт упрощения как этапа открытия, так и доставки терапий, REPROcode изначально разработана с целью снизить барьеры для клинической трансляции.
Источник: Cell systems
