1921 წელს, მეიოს კლინიკის ენდოკრინოლოგმა, რასელ უაილდერმა, ერთ საინტერესო სამედიცინო კანონზომიერებას მიაქცია ყურადღება. იმ პერიოდში უკვე დიდი ხნის ცნობილი იყო, რომ ხანგრძლივი შიმშილობა ეპილეფსიით დაავადებულ პაციენტებში შეტევების სიხშირესა და სიმძიმეს საგრძნობლად ამცირებდა. უაილდერმა ივარაუდა, რომ ეს თერაპიული სარგებელი ორგანიზმში მიმდინარე სპეციფიკური პროცესის — კეტონემიის შედეგი იყო. ეს არის მდგომარეობა, როდესაც ნახშირწყლებისგან “დაცლილი” სხეული, ენერგიის ალტერნატიული წყაროს სახით, კეტონური სხეულების გამომუშავებას თავად იწყებს.
აქედან გამომდინარე, ექიმმა მარტივი, თუმცა რევოლუციური დასკვნა გააკეთა: თუკი სპეციფიკური კვების რეჟიმი ორგანიზმს შიმშილობის მსგავს ფიზიოლოგიურ მდგომარეობაში ხანგრძლივად შეინარჩუნებდა, შეტევების კონტროლი საკვების სრული აკრძალვის გარეშეც შესაძლებელი გახდებოდა.
ეს ჰიპოთეზა მართალი აღმოჩნდა. მის მიერ შემოთავაზებული, ცხიმებით მდიდარი და დაბალნახშირწყლოვანი რეჟიმი ორი ათწლეულის განმავლობაში ეპილეფსიის პირველად თერაპიას წარმოადგენდა — სანამ 1940-იან წლებში გამოჩენილი კრუნჩხვის საწინააღმდეგო მედიკამენტები (ASMs) მას თანდათან ჩაანაცვლებდა. მეოცე საუკუნის ბოლოსთვის კეტოგენურმა დიეტამ ბავშვთა მხოლოდ რამდენიმე კლინიკაში გადაინაცვლა და მას მხოლოდ მედიკამენტოზური რეზისტენტობის დროს იყენებდნენ.
დიეტის კლინიკურ პრაქტიკაში რეინტეგრაცია კი უკიდურესმა აუცილებლობამ გამოიწვია. მძიმე ეპილეფსიის მქონე ბავშვებს, რომელთა შეტევებზეც რამდენიმე მედიკამენტი გავლენას ვერ ახდენდა, ალტერნატიული თერაპია სჭირდებოდათ. რანდომიზებული კვლევების კოხრეინის მეტა-ანალიზმა აჩვენა, რომ კეტოგენურ დიეტაზე მყოფ ბავშვებს, სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით, შეტევების მნიშვნელოვანი შემცირების (დაახლოებით ექვსჯერ მეტი) შანსი ჰქონდათ. გარკვეული სტატისტიკური ცვალებადობის მიუხედავად, გამოვლენილი ეფექტის ტენდენცია მუდმივი და აშკარა იყო.
დღესდღეობით, ეპილეფსიის მქონე პაციენტთა დაახლოებით 30%-ს ფარმაკორეზისტენტული ჯგუფი შეადგენს, რომელთა შორისაც მოცემული დიეტა ალტერნატიული მკურნალობის სახით გამოიყენება. იმ პაციენტებიდან, რომლებიც ამ რეჟიმს იცავენ, თითქმის ნახევარი შეტევების სიხშირის სულ მცირე 50%-იან კლებას აღწევს. მკურნალობისადმი რეზისტენტულ ამ პოპულაციაში აღნიშნული მაჩვენებლები ბევრი თანამედროვე ASM-ის ეფექტურობას უტოლდება ან აღემატება კიდეც.
და მაინც, კითხვა, თუ რატომ მუშაობს კეტოგენური დიეტა, 105 წლის შემდეგაც დიდწილად პასუხგაუცემელი რჩება.
ადვილია თუ არა დიეტის დაცვა?
სანამ უშუალოდ მეცნიერულ ასპექტებს გამოვიკვლევდეთ, აუცილებელია იმის გააზრება, თუ რატომ არის დიეტის მოქმედების მექანიზმის შესწავლა ასეთი პრიორიტეტული.
კეტოგენური დიეტის მკაცრი დაცვა დიდ სირთულეებთან არის დაკავშირებული. ეს რეჟიმი ნახშირწყლების თითქმის სრულ გამორიცხვას მოითხოვს – რაც გულისხმობს არა მხოლოდ შაქარსა და პურს, არამედ ხილის უმეტესობას, ბევრ ბოსტნეულსა და პრაქტიკულად ნებისმიერ, სახამებლის შემცველ დამუშავებულ პროდუქტს. ამასთანავე, ცხიმებისა და ნახშირწყლების პროპორცია მუდმივად და ზედმიწევნით უნდა კონტროლდებოდეს. ყოველი ცალკეული კვება წინასწარ დაგეგმვას და ხშირად სპეციალისტის პროფესიონალურ ზედამხედველობას საჭიროებს.
თუკი მცირეწლოვან ბავშვებში, მშობელთა მკაცრი ზედამხედველობით, ამ რეჟიმის შენარჩუნება მეტ-ნაკლებად მიღწევადია, მოზარდებისა და მოზრდილებისთვის აღნიშნული შეზღუდვები, გრძელვადიან პერსპექტივაში, თითქმის აუტანელი ხდება.
ეს ფაქტორი არა უბრალო დისკომფორტი, არამედ ეფექტურ თერაპიასა და პაციენტებს შორის არსებული მთავარი ბარიერია. მკურნალობა, რომელიც ყოველდღიურობაში ვერ ნარჩუნდება, რეალურ სამყაროში მინიმალური სარგებლის მომტანია. სწორედ ეს ვითარება ქმნის კვლევით აუცილებლობას: დიეტის ანტიკონვულსიური ეფექტის ზუსტი ბიოლოგიური მექანიზმების დადგენა მეცნიერებს ისეთი ფარმაკოლოგიური ალტერნატივების შემუშავების შესაძლებლობას მისცემს, რომლებიც ამავე თერაპიულ შედეგებს მკაცრი კვებითი შეზღუდვების გარეშე გაიმეორებენ.
აღნიშნული მიზანი ეპილეფსიის მკვლევართა მთავარ მამოძრავებელ ძალას ათწლეულების განმავლობაში წარმოადგენდა. თუმცა, ის დღემდე განუხორციელებელი რჩება – ნაწილობრივ იმის გამოც, რომ ეს ფენომენი არა ერთ კონკრეტულ ბიოლოგიურ მექანიზმს, არამედ მრავალი სხვადასხვა ფაქტორის კომპლექსურ ერთობლიობას ეფუძნება.
იმაზე მეტი, ვიდრე უბრალოდ კეტონები
კეტოგენური დიეტის მოქმედების პრინციპის შესახებ არსებული, ყველაზე გავრცელებული წარმოდგენა, ამავდროულად, ყველაზე არასრულფასოვანიცაა. საზოგადოებაში დამკვიდრებული ვარაუდის თანახმად, კეტონური სხეულები თავად წარმოადგენენ აქტიურ ანტიკონვულსიურ აგენტს. შესაბამისად, მარტივი ფორმულა ასე გამოიყურება: მეტი კეტონი ნიშნავს ნაკლებ შეტევას.
კლინიკური მტკიცებულებები ამ მარტივ კავშირს არ ადასტურებს, რადგან სისხლში კეტონების მაღალი კონცენტრაცია შეტევების ეფექტურ კონტროლში ყოველთვის საიმედოდ არ აისახება. როგორც ჩანს, ეს დიეტა მრავალი ურთიერთგადამკვეთი ბიოლოგიური მექანიზმით მუშაობს, რომელთა ფარდობითი წვლილიც ინდივიდუალური ორგანიზმისა და ეპილეფსიის კონკრეტული ტიპის მიხედვით იცვლება. ამ სირთულის გააზრება ფუნდამენტურია იმის გასაგებად, თუ რატომ აღმოჩნდა ერთი უნივერსალური ფარმაკოლოგიური შემცვლელის პოვნა ასეთი რთული.
ჟურნალში The Lancet Neurology გამოქვეყნებული ამომწურავი მიმოხილვა ხუთწლიანი სამეცნიერო მონაცემების სინთეზს წარმოადგენს. კოლორადოს უნივერსიტეტის ანშუტცის სამედიცინო კამპუსის პროფესორ მანიშა პატელის ავტორობით მომზადებულმა ამ ნაშრომმა ტვინში მიმდინარე მინიმუმ ორი ფართომასშტაბიანი ცვლილება გამოავლინა. ეს ნეიროფიზიოლოგიური ძვრები კარდინალურად განსხვავდება იმ შედეგებისგან, რომლებსაც თანამედროვე ASM-ები აღწევენ.
ტვინის საწვავის წყაროს შეცვლა
პირველი ბიოლოგიური მექანიზმი ენერგიის მეტაბოლიზმს მოიცავს. ეპილეფსიური შეტევების დროს ნეირონები გლუკოზის სწრაფ, არაეფექტურ დაშლაზე პათოლოგიურად დამოკიდებულნი ხდებიან. მიმოხილვაში პარალელი გავლებულია სიმსივნურ უჯრედებში მიმდინარე ვარბურგის ეფექტთან (Warburg effect) – ფენომენთან, როდესაც დისფუნქციური უჯრედები ენერგიის მისაღებად, ჟანგბადის საკმარისი რაოდენობის მიუხედავად, მაინც გლუკოზის ინტენსიურ დაშლას (გლიკოლიზს) ანიჭებენ უპირატესობას. ეპილეფსიის კონტექსტში, ნეირონების მიერ გლუკოზის ასეთი „გაფლანგვა“ შეტევითი აქტივობისთვის საჭირო ენერგიის სწრაფ გენერირებასა და მის შენარჩუნებას უწყობს ხელს.
კეტოგენური დიეტა ამ პათოლოგიურ პროცესს კეტონური სხეულების – ძირითადად ბეტა-ჰიდროქსიბუტირატისა და აცეტოაცეტატის – მიწოდებით უპირისპირდება. ეს ნაერთები გლუკოზის მეტაბოლურ გზას უვლიან გვერდს და ტვინის ენერგიის გამომუშავების მექანიზმს პირდაპირ კვებავენ. ფაქტობრივად, დიეტას ტვინი იმ პროცესებიდან გამოჰყავს, რომლებსაც შეტევები თავის სასარგებლოდ იყენებენ, და იგი ენერგიის ბევრად უფრო სტაბილურ მიწოდებაზე გადაჰყავს.
ეს ახლებური კონცეფცია – რაც „ორგანიზმისთვის კეტონების დამატების“ ნაცვლად, „ტვინის ფუნდამენტური ენერგეტიკული სტრატეგიის შეცვლას“ გულისხმობს – მნიშვნელოვან თეორიულ გარდატეხას წარმოადგენს. გამოდის, რომ დიეტა ნაწილობრივ მუშაობს იმ მეტაბოლური გარემოს აღმოფხვრით, რომელიც შეტევების პროვოცირებას ახდენს, და არა უბრალოდ ორგანიზმში რაიმე დამთრგუნველი აგენტის შეყვანით.
როგორც პროფესორმა პატელმა აღნიშნა: “ASM-ები იონურ არხებსა და აგზნება-დათრგუნვის ბალანსზე მოქმედებენ, თუმცა ისინი მხოლოდ ზედაპირს ეხებიან. ამ ზედაპირის ქვეშ კი მთელი მეტაბოლური სპექტრი იმალება“.
ნეირონთა აგზნებასა და დათრგუნვას შორის ბალანსი
მეორე ძირითადი ბიოლოგიური მექანიზმი ტვინში აგზნებასა და დათრგუნვას შორის არსებულ ბალანსს მოიცავს – იმ ფუნდამენტურ წონასწორობას, რომელიც განსაზღვრავს, ნეირონული აქტივობა კონტროლირებადი დარჩება თუ შეტევაში გადაიზრდება.
თავის მხრივ, ეპილეფსიური შეტევები ჭარბი ნეირონული აგზნების შედეგია. ამ პათოლოგიური აგზნების ჩასახშობად ტვინის პირველად ინსტრუმენტს ნეიროტრანსმიტერი, გამა-ამინოერბოს მჟავა (GABA) წარმოადგენს. იგი ტვინის მთავარი დამამუხრუჭებელი სიგნალის სახით მოქმედებს და ნეირონების აქტივობას საგრძნობლად ამცირებს. მისი ძირითადი ამგზნები და მამოძრავებელი ანალოგი კი გლუტამატია.
პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ კეტოგენური დიეტა გლუტამატთან მიმართებით GABA-ს თანაფარდობას ზრდის, რაც დამთრგუნველ სისტემას აქსელერატორთან შედარებით აძლიერებს. როგორც ჩანს, ამ პროცესში ბეტა-ჰიდროქსიბუტირატი მონაწილეობს, რომელიც გლუტამატის GABA-დ გარდაქმნაზე პასუხისმგებელი ფერმენტის აქტივობას ზრდის. რაც უფრო მეტად აქტიურდება აღნიშნული ფერმენტი, მით უფრო ეფექტურად ახერხებს ტვინი საკუთარი ამგზნები სიგნალის დამამუხრუჭებელ იმპულსად გარდაქმნას.
ეს მიგნება მეტად მნიშვნელოვანია, რადგან მიუთითებს, რომ დიეტა და სტანდარტული ASM-ები იდენტურ მიზანს – ჭარბი აგზნების შემცირებას – სრულიად განსხვავებული გზებით ემსახურებიან.
ნაწლავური კავშირი: მოულოდნელი მესამე აქტორი
ბოლო დროინდელი კვლევებიდან გამოკვეთილი ყველაზე მოულოდნელი მიგნება ნაწლავის მიკრობიომს ეხება. პრეკლინიკურმა მტკიცებულებებმა აჩვენა, რომ კეტოგენური დიეტის ანტიკონვულსიური ეფექტი მიკრობიომით არის გაშუალებული.
პროფესორ პატელის მიერ განხილულმა ექსპერიმენტებმა დაადასტურა, რომ სტერილურ პირობებში გამოზრდილმა, უმიკრობო თაგვებმა დიეტიდან თერაპიული სარგებელი ვერ მიიღეს, თუმცა მათში ანტიკონვულსიური ეფექტი სრულად აღდგა მას შემდეგ, რაც დიეტაზე მყოფი ცხოველების ნაწლავური მიკრობიოტა გადაუნერგეს.
2025 წლის კვლევამ კიდევ ერთი სრულიად მოულოდნელი ფაქტი გამოავლინა: თაგვებში შეტევებისადმი რეზისტენტობა, როგორც ჩანს, ძირითადად საკვები ბოჭკოთი (უჯრედისით) და არა მხოლოდ ცხიმის მაღალი კონცენტრაციით იყო განპირობებული. ეს აღმოჩენა გარკვეულწილად პარადოქსულია, რადგან კეტოგენური დიეტა კლასიკურად სწორედ ცხიმების მაღალი შემცველობით განისაზღვრება და უჯრედისის მიღებას მკაცრად ზღუდავს. სავარაუდო ბიოლოგიური გზა მოკლეჯაჭვიან ცხიმოვან მჟავებს მოიცავს, რომლებიც ბოჭკოს ფერმენტაციის შედეგად წარმოიქმნება და გავლენას როგორც ნეიროტრანსმიტერების ბალანსზე, ისე ჰემატოენცეფალური ბარიერის მთლიანობაზე ახდენს.
პროფესორი პატელი ცხოველური მოდელების მონაცემებზე დაყრდნობით კლინიკური დასკვნების გამოტანისას სიფრთხილეს იჩენს და აღნიშნავს, რომ ადამიანებთან მიმართებით რაიმე მყარი პროგნოზის გაკეთება ჯერ კიდევ ნაადრევია. თუმცა, თუ ეს კანონზომიერება ადამიანებზეც გავრცელდება, მიკროფლორის ნებისმიერმა დარღვევამ შესაძლოა მკურნალობის ეფექტურობას საფრთხე შეუქმნას.
ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტის კეტოგენური დიეტის პროგრამის დირექტორი, მედიცინის დოქტორი ერიკ კოსოფი ამ შეშფოთებას იზიარებს და აცხადებს, რომ ანტიბიოტიკოთერაპიამ, მიკრობიომის შეცვლის გზით, შესაძლოა მოცემულ დიეტაზე მყოფ პაციენტებში თერაპიულ შედეგს სერიოზული ზიანი მიაყენოს.
ამ გაურკვევლობის ფონზე, პაციენტთა ოჯახები ხშირად პრობიოტიკების ეფექტურობის შესახებ სვამენ კითხვებს. დოქტორი კოსოფი ხაზგასმით აღნიშნავს, რომ კომერციულ პროდუქტებში არსებულ ბაქტერიულ შტამებს თერაპიული ღირებულება ნაკლებად გააჩნიათ, რადგან დიეტის დროს აქტიურად გამრავლებადი ბაქტერიები ლაქტობაცილებს (lactobacillus) – ანუ იოგურტებსა და დანამატებში გავრცელებულ სახეობებს – საერთოდ არ მიეკუთვნებიან. ამ პროცესში ჩართული კონკრეტული მიკროორგანიზმები ჯერ კიდევ ნაკლებად არის შესწავლილი.
შეიძლება თუ არა დიეტის აბად ქცევა?
მეტაბოლური, ნეიროტრანსმიტერული და მიკრობიომთან დაკავშირებული მექანიზმების ერთდროული თანხვედრა ახალი მედიკამენტების შემუშავებისთვის როგორც სერიოზულ გამოწვევას, ისე უნიკალურ შესაძლებლობას ქმნის. გამოწვევა იმაში მდგომარეობს, რომ ცალკეული ბიოლოგიური ნაერთი დიეტის თერაპიული ეფექტების სრულ სპექტრს ვერ გაიმეორებს, თუმცა თითოეული გამოვლენილი გზა პოტენციურ სამიზნეს წარმოადგენს.
ამგვარი ფარმაკოლოგიური ალტერნატივების შექმნის მცდელობები ათწლეულების განმავლობაში უშედეგოდ მიმდინარეობდა. დოქტორმა კოსოფმა, კლინიკურ პრაქტიკაზე დაყრდნობით, აღნიშნა, რომ ვინაიდან დიეტის მაღალი ეფექტურობა მისი მრავალი მექანიზმის სინქრონული ურთიერთქმედებიდან გამომდინარეობს, ერთი უნივერსალური ნაერთის პოვნა, რომელიც ამ კომპლექსურ თერაპიას სრულად ჩაანაცვლებს, შეუძლებელია.
მიუხედავად ამისა, ბოლოდროინდელმა აღმოჩენებმა მკვლევრებს ბევრად უფრო კონკრეტული მოლეკულური გზები აჩვენა. ჟურნალში Annals of Neurology გამოქვეყნებულმა კვლევამ დაადასტურა, რომ ბეტა-ჰიდროქსიბუტირატი თაგვებში შეტევებს ჰიპოკამპის ნეირონებზე არსებულ სპეციფიკურ რეცეპტორთან (HCAR2) დაკავშირებით თრგუნავს. როდესაც ეს რეცეპტორი ცხოველურ მოდელებს გენეტიკურად წაუშალეს, კეტონურმა სხეულმა ანტიკონვულსიური ეფექტი სრულად დაკარგა.
კიდევ უფრო მოულოდნელი აღმოჩნდა ის ფაქტი, რომ ნიაცინმა (ვიტამინმა B3), რომელიც პრაქტიკაში ქოლესტერინის სამართავად გამოიყენება, იგივე HCAR2 რეცეპტორი გაააქტიურა და შეტევების მსგავსი ჩახშობა გამოიწვია. ეს მიგნება ნიაცინით დიეტის ჩანაცვლებას არ ამტკიცებს, თუმცა მეცნიერებს უსაფრთხო, მედიკამენტოზურად სამართავ მოლეკულურ სამიზნეს უსახავს.
პროფესორმა პატელმაც აღიარა, რომ დიეტის სრული რეპლიკაცია აბის სახით არარეალისტურია, თუმცა საბოლოო მიზანს მისი ნაწილობრივი გამეორება წარმოადგენს. ბევრად უფრო ადვილად ასატანი ფარმაკოლოგიური ინტერვენცია უდიდესი წინსვლა იქნებოდა მოზარდებისა და მოზრდილების იმ ფართო პოპულაციისთვის, რომელთაც მკაცრი რეჟიმის დაცვა უჭირთ.
ამჟამად მსგავს ფარმაკოლოგიურ სამიზნეებს ლოს-ანჯელესის კალიფორნიის (UCLA), ვირჯინიისა და სან-დიეგოს კალიფორნიის (UC San Diego) უნივერსიტეტების კვლევითი ჯგუფები აქტიურად ეძებენ.
დიეტის დაწყების დრო
კლინიკურად გადაუდებელ საკითხს მკურნალობის კურსში მოცემული დიეტის ინტეგრირების ოპტიმალური დროის განსაზღვრა წარმოადგენს. ამჟამინდელი გაიდლაინები კეტოგენური დიეტოთერაპიის რეკომენდაციას, ძირითადად, მას შემდეგ გასცემენ, რაც პაციენტებში მინიმუმ ორმა ASM-მა ფარმაკოლოგიური მარცხი განიცადა.
ერთადერთ პათოლოგიას, რომლის დროსაც აღნიშნული რეჟიმი პირველი რიგის თერაპიად მიიჩნევა, გლუკოზის ტრანსპორტერის ტიპი 1-ის იშვიათი დეფიციტი წარმოადგენს. ეპილეფსიის ყველა სხვა ფორმის შემთხვევაში, პაციენტებში მედიკამენტებისადმი რეზისტენტობა მანამ უნდა დამტკიცდეს, სანამ მათ დიეტურ თერაპიას შესთავაზებენ, რის გამოც მკურნალობის დაწყების მომენტისთვის დაავადება უკვე წლების განმავლობაში ქრონიკულად მიმდინარეობს.
აღნიშნული შეფერხებით გამოწვეულ შეშფოთებას მყარი ბიოლოგიური საფუძველი გააჩნია. მიიჩნევა, რომ ეპილეფსიის დროს პროგრესირებადი მედიკამენტოზური რეზისტენტობა ტვინში მიმდინარე იმ სტრუქტურულ და ფუნქციურ ცვლილებებს მოიცავს, რომლებიც დროთა განმავლობაში ვითარდება. თუკი ყოველი წარუმატებელი მედიკამენტის შემდეგ ნერვულ სისტემაში რეზისტენტობის მექანიზმები უფრო მეტად მყარდება, დიეტის მოგვიანებით შემოღებამ მისი ეფექტურობა საგრძნობლად შეიძლება შეამციროს. სწორედ ამიტომ, პროფესორი პატელი ხაზს უსვამს იმ კლინიკური კვლევების აუცილებლობას, რომლებიც მკურნალობის თანმიმდევრობაში დიეტის ბევრად უფრო ადრეულ ეტაპზე გამოცდას ისახავს მიზნად. მოზრდილთა პოპულაციაში მსგავსი რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევები ბოლო ხუთი წლის განმავლობაში საერთოდ არ ჩატარებულა, რის გამოც ზრდასრული პაციენტების მტკიცებულებათა ბაზა მეტად მწირი რჩება.
დაფინანსების პრობლემა
წმინდა სამეცნიერო გამოწვევების მიღმა ფუნდამენტური სტრუქტურული პრობლემაც იმალება. ვინაიდან დიეტური ინტერვენციების დაპატენტება სამართლებრივად შეუძლებელია, ფარმაცევტულ კომპანიებს ფართომასშტაბიანი კვლევების დაფინანსების კომერციული მოტივაცია არ გააჩნიათ. ეს კი იმას ნიშნავს, რომ კეტოგენური დიეტის შესწავლა თითქმის მთლიანად სამთავრობო გრანტებსა და აკადემიურ დაფინანსებაზეა დამოკიდებული, რაც დაავადების საერთო გლობალურ ტვირთთან შედარებით მეტად შეზღუდულია.
შედეგად, დიეტური მიმართულების პროექტები რეგისტრირებული კვლევების მხოლოდ მცირე ნაწილს შეადგენს. ისეთი ფუნდამენტური კითხვები – როგორიცაა დიეტის ზუსტი მოქმედების მექანიზმი, მისი ინტეგრირების ოპტიმალური დრო თუ საპასუხო კლინიკური ბიომარკერების იდენტიფიცირება – პასუხგაუცემელი რჩება არა მხოლოდ მეცნიერული სირთულის, არამედ საჭირო ფინანსური რესურსების არარსებობის გამოც.
წყაროები: The Lancet; Cochrane Library; nature; NIH; nature communications; ScienceDirect; Medscape; NIH;
