На протяжении десятилетий считалось, что сахарный диабет 1 типа (СД1) представляет собой внезапную аутоиммунную реакцию, развивающуюся в детском или подростковом возрасте. Однако современные исследования все чаще подтверждают, что патогенез заболевания начинается значительно раньше и может формироваться уже в пренатальном периоде. Основной задачей для ученых долгое время оставалось выявление патологического процесса на этапе, когда β-клетки поджелудочной железы, отвечающие за синтез инсулина, еще сохраняют жизнеспособность.
Шведские исследователи проанализировали белковый состав пуповинной крови примерно 17 000 новорождённых и установили, что прогнозирование заболевания возможно уже в первые минуты после рождения.
Основы патогенеза сахарного диабета 1 типа
Сахарный диабет 1 типа характеризуется разрушением β-клеток поджелудочной железы, что приводит к дефициту инсулина в организме. Генетические факторы, в частности гены HLA DR-DQ, определяют 40–50 % риска развития заболевания. Среди факторов окружающей среды значимую роль играют энтеровирусные инфекции в детском возрасте, а также респираторные заболевания и стресс, перенесённые матерью во время беременности.
В ходе воспалительного процесса цитокины активируют сигнальные пути STAT1, IRF1 и NF-κB. β-клетки пытаются адаптироваться к этим условиям, однако зачастую этот процесс завершается их функциональной несостоятельностью. Поскольку тестирование на аутоантитела не позволяет выявить ранние стадии заболевания, целью данного исследования было устранение этого диагностического пробела.
Методология и когорта ABIS
Исследователи начали наблюдение за 16 683 новорождёнными из когорты ABIS (All Babies in Southeast Sweden) в период с 1997 по 1999 год. Уникальность данной когорты заключается в возможности отслеживания динамики состояния здоровья детей на протяжении почти трёх десятилетий. С помощью национальных регистров диагноз сахарного диабета 1 типа отслеживался до 2023 года, в результате чего было выявлено 167 случаев заболевания. Используя методы машинного обучения и протеомный анализ, ученые идентифицировали ключевые белки пуповинной крови, являющиеся ранними прогностическими маркерами развития патологии.
Пренатальные факторы и прогностическая точность
В рамках исследования были проанализированы 44 пренатальных и перинатальных фактора. Помимо семейного анамнеза, с риском развития заболевания коррелировали кесарево сечение, пребывание в отделении интенсивной терапии новорождённых (NICU), а также гастроэнтерит, перенесённый матерью во время беременности. Дополнительно значимыми факторами оказались применение антибиотиков и психотропных препаратов.
Тем не менее анализ, основанный исключительно на клинических данных, продемонстрировал низкую прогностическую точность. Это подтверждает, что клинические показатели в изоляции не позволяют дать полноценную оценку риска развития заболевания.
Ключевые маркеры в пуповинной крови
В ходе исследования в пуповинной крови были измерены уровни 386 иммунных белков. Анализ показал, что у детей, у которых впоследствии развился сахарный диабет 1 типа, концентрации белков HLA-DRA, IDS, SCGB3A2 и CTSC были значительно повышены. В то же время в контрольной группе (здоровые дети) отмечались высокие уровни TIMP3, CD40LG и других протективных белков.
Генетический анализ подтвердил, что такие белки, как HLA-DRA, CD40LG и TIMP3, участвуют в регуляции цитокиновых сигнальных путей. Этот процесс напрямую определяет иммунный ответ лейкоцитов, играющий ключевую роль на ранних этапах развития заболевания.
Возраст манифестации и специфические белковые сигналы
Наиболее выраженные изменения были выявлены у детей, у которых сахарный диабет 1 типа был диагностирован в возрасте до 5 лет. В случаях манифестации заболевания во взрослом возрасте (18–24 года) наблюдалась иная картина: в этой группе отмечалось повышение уровней белков IL-20 и CCL4.
При раннем начале заболевания выявлялась активация Т-клеток, сигнальных путей NF-κB, а также усиление иммунных механизмов в ответ на определённые инфекции (токсоплазмоз, иерсиниоз). Эти данные указывают на то, что патогенез заболевания и его ранние маркеры в значительной степени зависят от возраста манифестации.
Преимущества белковых маркеров
Исследование показало, что даже при отсутствии HLA-аллелей риска концентрации белков HLA-DRA и IDS оставались высокими у детей, у которых впоследствии развился сахарный диабет 1 типа. Это свидетельствует о том, что белковые маркеры предоставляют более широкую и информативную оценку риска заболевания по сравнению с одними лишь генетическими данными.
Анализ с использованием методов машинного обучения (модель XGBoost) подтвердил, что прогностическая точность, основанная исключительно на протеомных данных, достигала 0,89 (AUC). Этот результат подчеркивает, что изучение биомаркеров является значительно более эффективным инструментом ранней диагностики заболевания, чем изолированный генетический скрининг.
Взаимосвязь токсинов, метаболитов и белков
Исследование выявило тесную связь между иммунными белками и загрязнителями окружающей среды, такими как PFOS (перфтороктансульфонат). Было установлено, что стеариновая кислота способствует повышению уровней белков IDS и HLA-DRA. Биологически каждый из этих компонентов играет определённую роль в развитии заболевания.
В частности, HLA-DRA усиливает презентацию антигенов, тогда как IDS способствует секреции инсулина клетками островков поджелудочной железы. В свою очередь, белок TIMP3 защищает островки поджелудочной железы и ограничивает активность фактора некроза опухоли (TNF), выступая своеобразным защитным механизмом организма.
Новые возможности профилактики
Протеомный анализ пуповинной крови позволяет определить риск развития заболевания непосредственно при рождении, особенно у детей младше 5 лет. Это открывает возможности для снижения пренатального воспаления и предотвращения либо значительного отсрочивания формирования инсулинозависимости. Таким образом, профилактика сахарного диабета 1 типа начинается уже в пренатальном периоде.
Источник: Nature Communications
