Эпоха прецизионной онкологии во многом основана на тонком понимании стадирования заболевания, от которого зависят принципиально разные, жизненно важные терапевтические решения — от неоадъювантных комбинаций иммунотерапии, обеспечивающих выраженный патологический ответ, до схем лечения метастатического процесса, направленных на преодоление лекарственной резистентности. Решения о резектабельности опухоли существенно влияют на клиническую траекторию пациента, требуя баланса между технической возможностью хирургического вмешательства и долгосрочным контролем заболевания, а также выявляя пробелы в понимании механизмов первичной резистентности и стратегий повторного назначения терапии, что подчёркивает необходимость мультидисциплинарных инноваций.
Доктор Алиса Индини, врач-онколог из Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (Милан), член Итальянской межгрупповой сети по меланоме (Italian Melanoma Intergroup), делится клиническими и исследовательскими данными «первой линии».
В данном интервью д-р Индини разъясняет принципы хирургического принятия решений, эффективность неоадъювантной иммунотерапии, проблемы резистентности у пациентов с первичным прогрессированием, синергию лучевой терапии и стратегии повторного назначения иммунотерапии после рецидива на фоне адъювантного лечения.
Местно-распространённая кожная меланома может проявляться по-разному. Как Вы объясняете неспециалистам ключевые различия между потенциально резектабельным и нерезектабельным заболеванием и как эти различия определяют лечебную тактику?
Существует принципиальное различие между местно-распространённой потенциально резектабельной меланомой и местно-распространённой нерезектабельной формой.
В случае нерезектабельной формы, которая клинически более понятна, мы, как правило, лечим пациента аналогично больным с метастатическим заболеванием. Применяются те же принципы — иммунотерапия остаётся терапией первой линии, в том числе у пациентов с мутацией BRAF. Прогноз у таких больных зачастую несколько лучше, чем при метастатической меланоме, поскольку отсутствует поражение внутренних органов или отдалённых структур. Тем не менее, в целом терапевтические подходы соответствуют таковым при метастатическом процессе.
Потенциально резектабельная местно-распространённая меланома принципиально отличается, поскольку эти пациенты могут получить значительную пользу от неоадъювантной стратегии лечения. В настоящее время имеются убедительные данные в пользу неоадъювантной терапии на основе анти-PD-1, особенно в виде комбинации анти-PD-1 и анти-CTLA-4 перед хирургическим вмешательством. Этот подход чрезвычайно ценен, так как обеспечивает высокие показатели патологического ответа, включая значительную долю выраженных (major) патологических ответов.
Важно отметить, что при достижении выраженного патологического ответа после операции пациент зачастую может быть переведён на динамическое наблюдение без необходимости дополнительной адъювантной терапии. По сути, это два основных терапевтических сценария при местно-распространённой кожной меланоме.
Продолжая тему резектабельных и нерезектабельных форм: как Вы определяете, к какой категории относится конкретный пациент?
Определение резектабельности меланомы в значительной степени является хирургическим решением. Такие случаи всегда должны обсуждаться в рамках мультидисциплинарной команды, где хирург оценивает техническую осуществимость и радикальность вмешательства, а также его потенциальное влияние на пациента.
Во многих ситуациях, при наличии возможности комбинированной иммунотерапии, мы начинаем с системного лечения, поскольку знаем, что оно обеспечивает высокую частоту ответов. После достижения ответа мы можем перейти к хирургическому этапу.
Существуют и специфические клинические сценарии — например, отдалённый рецидив или олигопрогрессирование (ограниченное, обычно 1–2 очага, прогрессирование на фоне или после системной терапии при наличии полиметастатического заболевания), — при которых хирургическое лечение может быть целесообразным, особенно если безлечебный интервал был длительным. Однако при любой возможности мы предпочитаем начинать с системной терапии с последующим хирургическим вмешательством.
Иммунотерапия кардинально изменила лечение меланомы, однако резистентность остаётся серьёзной проблемой. Какие менее изученные биологические или микросредовые факторы, по Вашему опыту, вносят вклад в развитие резистентности?
Существует несколько механизмов резистентности. Одни отвечают за первичную резистентность, когда пациент изначально не отвечает на терапию, другие — за вторичную резистентность, развивающуюся со временем. Мы знаем, как воздействовать лишь на часть этих механизмов, например, путём добавления других терапевтических подходов, однако в целом возможности лечения в этой ситуации остаются крайне ограниченными.
Серьёзной проблемой является то, что клинические исследования часто исключают пациентов с первичной резистентностью в адъювантной или первой линии терапии анти-PD-1. С точки зрения дизайна исследований это оправдано, поскольку у таких пациентов заболевание обычно быстро прогрессирует. Однако в результате формируется группа больных, для которых у нас крайне мало эффективных терапевтических опций.
Таким образом, несмотря на то что биологических и микросредовых факторов резистентности, вероятно, множество, в настоящее время мы понимаем лишь небольшую их часть, а наши терапевтические инструменты в этой области остаются ограниченными.
Исходя из Вашего клинического опыта, что можно сказать об оптимальных сроках и комбинациях лечения — например, о включении лучевой терапии — для усиления эффекта без чрезмерной токсичности?
В условиях местно-распространённого заболевания наш стандартный подход заключается в начале системной терапии с последующим хирургическим вмешательством. Однако в ситуациях, когда операция затруднена, мы нередко интегрируем радиохирургию или лучевую терапию, в зависимости от локализации процесса. Результаты при этом очень хорошие, особенно при сочетании лучевой терапии с иммунотерапией, а также с таргетной терапией.
Основной практический момент заключается в необходимости временной приостановки системной терапии на период облучения, однако в целом результаты являются весьма обнадёживающими.
Такая комбинированная стратегия применяется и в метастатическом контексте, поскольку сочетание различных методов лечения может существенно усилить эффект системной терапии.
В своём докладе Вы подчеркнули значение повторного назначения анти-PD-1-терапии (rechallenge). Могли бы Вы подробнее рассказать о роли этой стратегии и о том, в каких случаях она может быть эффективной?
Повторное назначение анти-PD-1 может рассматриваться, в частности, у пациентов с рецидивом после адъювантной терапии — особенно если рецидив возникает спустя значительное время после её завершения.
По моему опыту, стратегия rechallenge более эффективна при использовании комбинированной иммунотерапии, нежели при монотерапии анти-PD-1. Пациенты, у которых происходит рецидив после адъювантного лечения — как ранний, так и поздний, — как правило, имеют более низкую вероятность ответа на анти-PD-1 в монорежиме. Напротив, комбинация анти-PD-1 с анти-CTLA-4, по-видимому, повышает шансы на ответ и контроль заболевания.
Важно также различать пациентов, которые планово прекращают анти-PD-1-терапию после двух лет подтверждённого контроля заболевания. Если у них возникает рецидив через месяцы или годы, они часто вновь отвечают на анти-PD-1 в монорежиме, без необходимости эскалации терапии. Основная сложность касается пациентов, у которых рецидив развивается вскоре после завершения адъювантного лечения, поскольку в этой группе вероятность ответа на монотерапию анти-PD-1 значительно ниже.
Заглядывая в будущее, какие прорывы — в адъювантной терапии, комбинированных стратегиях или мультидисциплинарных подходах — вызывают у Вас наибольший оптимизм?
Я с большим оптимизмом смотрю на развитие неоадъювантной терапии, поскольку получаемые результаты выглядят чрезвычайно многообещающими. Однако следует помнить, что в настоящее время эти подходы применимы лишь к ограниченной группе пациентов — тем, у кого имеется клинически выявляемое поражение лимфатических узлов, что составляет около 20% случаев меланомы III стадии.
В то же время я с осторожностью отношусь к адъювантному лечению, поскольку на сегодняшний день у нас нет убедительных данных о преимуществе по общей выживаемости из крупных рандомизированных клинических исследований и реальной клинической практики. Эта ситуация, вероятно, изменится в ближайшем будущем, особенно с внедрением неоадъювантной иммунотерапии.
Кроме того, я возлагаю большие надежды на новые терапевтические стратегии, такие как вакцины и, в особенности, терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL). Например, работы Джонатана Лима продемонстрировали по-настоящему впечатляющие результаты. Сроки их широкого внедрения пока остаются неопределёнными из-за регуляторных барьеров, трансляционных сложностей и высокой стоимости. Тем не менее, я считаю, что именно эти подходы представляют собой наиболее перспективные направления в ближайшем будущем.
