Рак поджелудочной железы считается одной из самых агрессивных и терапевтически резистентных патологий в медицине. Исследователи установили, что против опухоли эффективно действует не отдельный препарат, а тройная комбинированная терапия. Новое исследование, опубликованное в журнале PNAS, подтверждает, что одновременная блокада всех путей выживания опухолевых клеток приводит к их полному уничтожению.
Учёные протестировали тройную терапию на модели протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC) у мышей, а также на образцах опухолей пациентов. Экспериментальные данные показали, что одновременное воздействие на белки KRAS, EGFR и STAT3 приводит к полной регрессии опухоли и окончательному преодолению лекарственной резистентности даже в сложных клинических случаях.
Генетический анализ подтвердил, что для гибели опухолевых клеток необходима совместная блокада компонентов RAF1, EGFR и STAT3. В лабораторных условиях достичь этого эффекта удалось с помощью комбинации препаратов Daraxonrasib, Afatinib и SD36.
Преодоление резистентности
В 90% случаев аденокарциномы поджелудочной железы ведущую роль играет мутация KRAS. Несмотря на то что инновационные препараты, включая Daraxonrasib, существенно увеличивают продолжительность жизни пациентов, опухолевые клетки со временем всё равно приобретают к ним устойчивость. Исследователи установили, что при блокаде RAF1 и EGFR опухоль активирует альтернативный путь выживания — сигнальный путь STAT3. Таким образом, деградация белка STAT3 является ключевым фактором для достижения устойчивого клинического эффекта.
Были разработаны специальные модели, в которых гены Raf1, Egfr и Stat3 блокировались одновременно. Эксперимент показал, что апоптоз (гибель) резистентных опухолевых клеток начинался исключительно при синхронной деактивации всех трёх компонентов. В рамках эксперимента опухолевые массы исчезали в течение 3–4 недель. Примечательно, что мыши сохраняли жизнеспособность на протяжении 300 дней, а гистологическое исследование поджелудочной железы подтвердило полное устранение опухолевых клеток и восстановление тканевой структуры.
Модели опухолей человека (PDX)
Исследование также было проведено на образцах опухолей, полученных от семи различных пациентов (модели PDX). Тройная комбинация терапии во всех случаях остановила прогрессирование заболевания. Менее чем за 60 дней опухолевые массы полностью исчезали, при этом в течение последующих 80 дней рецидивов не наблюдалось. Важно отметить, что терапия оказалась хорошо переносимой: побочные эффекты были минимальными.
Источник: PNAS
