Эндометриоз и заболевания щитовидной железы часто рассматриваются совместно в контексте репродуктивного здоровья — особенно при бесплодии, привычном невынашивании беременности и применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако имеющиеся на сегодняшний день доказательства не свидетельствуют о том, что дисфункция щитовидной железы вызывает эндометриоз или что эндометриоз непосредственно приводит к развитию заболеваний щитовидной железы.
Согласно недавнему нарративному обзору, эту взаимосвязь лучше всего характеризовать как фенотип-зависимое репродуктивное иммунно-эндокринное взаимодействие. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, гормональный статус, нарушения иммунной регуляции, генетические факторы и воздействие факторов окружающей среды могут сочетаться у определённых пациенток, однако эти факторы не образуют простой однонаправленной причинно-следственной связи.
Взаимосвязанные, но различные показатели функции щитовидной железы
Термин «заболевание щитовидной железы» охватывает несколько различных биологических состояний, которые не следует объединять в одну диагностическую категорию:
Манифестный гипотиреоз: повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сочетании со снижением уровня свободного тироксина (св. Т4).
Субклинический гипотиреоз: повышение уровня ТТГ при нормальном уровне св. Т4.
Гипертиреоз: подавленный уровень ТТГ в сочетании с повышением уровня св. Т4 и/или свободного трийодтиронина (св. Т3).
Аутоиммунитет щитовидной железы: наличие антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и/или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), часто ассоциированных с тиреоидитом Хашимото.
Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ): характерный признак болезни Грейвса.
Хотя эти состояния часто могут сочетаться, они не являются взаимозаменяемыми. У человека могут выявляться антитела к щитовидной железе при полностью сохранённой эутиреоидной функции (нормальной функции щитовидной железы), либо могут присутствовать функциональные нарушения щитовидной железы при отсутствии выявляемого аутоиммунного процесса.
Это различие имеет принципиальное значение при изучении эндометриоза. Наиболее устойчивый эпидемиологический сигнал связан с аутоиммунитетом щитовидной железы (в частности, с серопозитивностью по АТ-ТПО и АТ-ТГ), а не с изолированными изменениями уровней ТТГ, св. Т4 или св. Т3. Тем не менее данные различных исследуемых популяций остаются неоднородными и не свидетельствуют о том, что антитела к щитовидной железе запускают формирование эндометриоидных очагов.
Биологическая правдоподобность
Эндометриоз — это эстроген-зависимое хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся разрастанием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки. Хотя ретроградная менструация (обратный ток менструального содержимого через маточные трубы в брюшную полость) часто способствует этому процессу, формирование и выживание эндометриоидных имплантов требуют наличия определённых факторов со стороны организма, включая нарушение иммунной элиминации, хроническое воспаление и гормональную дисрегуляцию.
Щитовидная железа и женская репродуктивная система тесно взаимосвязаны. Тиреоидные гормоны регулируют системный метаболизм, секрецию гонадотропинов, действие половых стероидов и чувствительность рецепторов эндометрия.
Экспериментальные исследования демонстрируют, что эктопические эндометриоидные очаги характеризуются повышенной экспрессией рецепторов тиреотропного гормона (TSHR) и рецептора тиреоидных гормонов альфа-2 (TRα2), а также изменениями активности локальных ферментов, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов. В моделях in vitro было показано, что ТТГ, Т4 и Т3 стимулируют пролиферацию эндометриоидных клеток и усиливают образование активных форм кислорода (АФК).
Однако эти результаты остаются предварительными. Пока не установлено, запускает ли изменение локальной тиреоидной сигнализации развитие эндометриоидных очагов или же представляет собой вторичную тканевую реакцию на хроническое воспаление органов малого таза.
Иммунологическое перекрытие
Нарушение иммунной регуляции является одним из наиболее вероятных механистических связующих звеньев между эндометриозом и аутоиммунитетом щитовидной железы.
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы характеризуются направленной иммунной деструкцией ткани щитовидной железы. Параллельно для эндометриоза характерны изменения миграции иммунных клеток, повышенная продукция провоспалительных цитокинов, нарушение элиминации эктопической ткани, снижение цитотоксической активности макрофагов и естественных киллеров (NK-клеток), а также активация системы комплемента.
Это перекрытие позволяет предположить, что у некоторых пациенток может присутствовать общая системная «иммунная уязвимость», повышающая риск развития обоих заболеваний. Однако это не означает, что антитела к щитовидной железе вступают в перекрёстную реакцию с тканью эндометрия или непосредственно атакуют её. Прямая антигенная перекрёстная реактивность между антигенами щитовидной железы и эндометриоидными очагами не установлена. Поэтому АТ-ТПО и АТ-ТГ следует интерпретировать как маркеры аутоиммунитета щитовидной железы — или более широкой иммунной дисрегуляции, — а не как непосредственные патогенетические медиаторы эндометриоза.
Особая осторожность необходима при интерпретации антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). Хотя более ранние публикации предполагали возможное повышение уровня АТ-рТТГ при эндометриозе, современные исследования не подтвердили эту связь. АТ-рТТГ не являются валидным биомаркером эндометриоза и должны определяться только при наличии стандартных клинических показаний, например при подозрении на болезнь Грейвса или в рамках определённых обследований, связанных с беременностью.
Интерпретация эпидемиологических данных
Когортные исследования и исследования на основе регистров показывают, что у женщин с эндометриозом с течением времени выше проспективная частота развития заболеваний щитовидной железы. Хотя продольные данные помогают установить временную последовательность событий (то есть эндометриоз предшествует диагностике заболевания щитовидной железы), они не позволяют полностью исключить влияние смешивающих факторов или систематической ошибки, связанной с более интенсивным медицинским наблюдением.
Пациентки с диагностированным эндометриозом часто посещают специалистов, проходят комплексное обследование по поводу бесплодия, неоднократные исследования органов малого таза, хирургические вмешательства, длительное гормональное лечение и регулярное медицинское наблюдение. Такое интенсивное взаимодействие с системой здравоохранения значительно повышает вероятность случайного проведения обследования щитовидной железы, что приводит к более высокой выявляемости лёгких или субклинических нарушений функции щитовидной железы, которые в противном случае могли бы оставаться недиагностированными в общей популяции.
С учётом имеющихся на сегодняшний день данных исследователи предлагают несколько не исключающих друг друга объяснений:
Определённые профили функции щитовидной железы могут влиять на отдельные фенотипические подтипы эндометриоза или бесплодия.
Системное воспаление, обусловленное эндометриозом, и методы его лечения могут влиять на проявления заболеваний щитовидной железы.
Оба состояния могут иметь общую генетическую, эндокринную, экологическую или эпигенетическую предрасположенность.
Наблюдаемая ассоциация может в значительной степени усиливаться вследствие систематической ошибки, связанной с медицинским наблюдением.
Следовательно, имеющиеся данные не позволяют выделить единый доминирующий механизм, применимый ко всем пациенткам.
Данные генетических исследований
Чтобы определить, существует ли истинная причинно-следственная связь, исследователи используют менделевскую рандомизацию (MR) — аналитический метод, в котором генетические варианты применяются в качестве инструментальных переменных для оценки причинно-следственных эффектов на основании наблюдательных данных. Хотя MR позволяет уменьшить влияние некоторых смешивающих факторов, этот метод основан на строгих допущениях относительно инструментальных переменных и остаётся подверженным систематической ошибке из-за слабых инструментальных переменных, плейотропии и стратификации популяции.
Недавние двунаправленные исследования с использованием менделевской рандомизации дают неоднозначные и неокончательные результаты:
Одно исследование показало, что генетически предсказанный более высокий уровень свободного тироксина (св. Т4) обратно коррелировал с общим риском эндометриоза; при этом для отдельных категорий ТТГ, гипотиреоза и гипертиреоза наблюдались умеренные и вариабельные ассоциации. Однако тот же анализ не выявил доказательств того, что генетическая предрасположенность к эндометриозу изменяет функцию щитовидной железы.
Другое исследование, основанное на клинических данных о бесплодии, не выявило доказательств того, что генетическая предрасположенность к аутоиммунному гипотиреозу повышает риск развития эндометриоза.
В совокупности генетические исследования не подтверждают наличие простой линейной причинно-следственной связи между дисфункцией щитовидной железы и эндометриозом. Хотя эти данные позволяют сформулировать гипотезы относительно взаимодействий, специфичных для отдельных подтипов, их недостаточно для изменения стандартной клинической тактики.
Практический подход и клинические рекомендации
Имеющиеся на сегодняшний день данные не поддерживают проведение универсального скрининга функции щитовидной железы исключительно на основании диагноза эндометриоза. Клинические рекомендации по эндометриозу не предусматривают рутинное исследование функции щитовидной железы в качестве стандартного диагностического требования или метода модификации течения заболевания.
Обследование щитовидной железы остаётся обоснованным при наличии стандартных клинических показаний, включая:
бесплодие или планирование процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ);
привычное невынашивание беременности;
нарушения менструального цикла или овуляторная дисфункция;
признаки или симптомы, указывающие на нарушение функции щитовидной железы;
документально подтверждённые ранее патологические результаты исследований функции щитовидной железы;
личный или семейный анамнез заболеваний щитовидной железы или системных аутоиммунных заболеваний.
В таких клинических ситуациях первоначальное лабораторное обследование включает определение сывороточных уровней ТТГ и св. Т4. Определение АТ-ТПО и АТ-ТГ показано при подозрении на аутоиммунный тиреоидит или для оценки риска в контексте планирования беременности.
Источник: Frontiers
