С современной точки зрения трудно поверить, что когда-то желудок считался стерильной средой. Следовательно, инфекционным агентам не отводили никакой роли в общепринятой этиологии язвенной болезни; вместо этого её развитие объясняли преимущественно стрессом, особенностями питания и образом жизни. Терапевтические возможности были столь же ограниченными, и практически все клинические сценарии в конечном итоге неизбежно приводили к хирургическому вмешательству. Эта парадигма коренным образом изменилась в 1982 году, когда выделение и культивирование Helicobacter pylori позволили установить прямую этиологическую связь этой бактерии с гастритом и язвенной болезнью.
Это открытие имело гораздо большее значение, чем простое выявление возбудителя язвенной болезни: оно продемонстрировало, что распространённая желудочная инфекция может способствовать развитию злокачественных новообразований, и превратило заболевание, прежде нередко требовавшее хирургического вмешательства, в состояние, поддающееся медикаментозному лечению.
В новом обзорном материале, опубликованном в The New England Journal of Medicine, обобщается история этой трансформации и подчёркивается, что следующий этап развития медицины будет определяться ростом устойчивости к противомикробным препаратам, неравномерным доступом к диагностике в разных регионах мира и продолжающимся поиском эффективной вакцины.
«Эволюционный спутник» человека
H. pylori отнюдь не является новым патогеном. Эта бактерия эволюционировала параллельно с человеком на протяжении тысячелетий, выработав впечатляющие механизмы адаптации, позволяющие ей выживать в кислой среде желудка.
Попадая в организм хозяина, бактерия использует фермент уреазу, чтобы нейтрализовать кислотность непосредственно в окружающей её среде желудка. Спиралевидная форма, жгутики и способность к хемотаксису позволяют ей перемещаться в толще плотного слоя желудочной слизи и прикрепляться к эпителиальным клеткам. После колонизации желудка возбудитель может сохраняться в организме десятилетиями, зачастую не вызывая явных клинических симптомов.
Такая длительная персистенция далеко не случайна. H. pylori динамически изменяет молекулы на своей поверхности, чтобы избегать распознавания иммунной системой хозяина. Кроме того, бактерия нарушает нормальную активность иммунных клеток и использует токсины наряду с другими факторами вирулентности, повреждая защитный барьер слизистой оболочки желудка.
От открытия к профилактике рака
В 1982 году H. pylori удалось культивировать, а установление её связи с гастритом и язвенной болезнью поставило под сомнение давно укоренившееся представление о стерильности желудка. Первоначально бактерию отнесли к роду Campylobacter, а в 1989 году переклассифицировали, выделив в род Helicobacter.
Это открытие имело непосредственные клинические последствия. Тройная терапия на основе ингибитора протонной помпы сделала язвенную болезнь в значительной степени излечимым заболеванием, которое прежде нередко требовало хирургического лечения. Исследователи также установили, что H. pylori является важной причиной рака желудка и MALT-лимфомы желудка. В 1994 году Всемирная организация здравоохранения классифицировала эту бактерию как канцероген класса I.
Хроническая инфекция вызывает гастрит, хотя у многих инфицированных людей симптомы отсутствуют. У некоторых пациентов заболевание прогрессирует до язвенной болезни, MALT-лимфомы желудка, выраженного атрофического гастрита, кишечной метаплазии или рака желудка. Риск зависит от факторов вирулентности бактерии, генетических особенностей организма хозяина и факторов окружающей среды, включая курение и питание.
Глобальная инфекция с неравномерным бременем заболевания
Недавний метаанализ, охвативший 1748 исследований из 111 стран, показал, что распространённость инфекции H. pylori среди взрослых снизилась с 52,6% до 43,9% в период с 1980 по 2022 год. Среди детей и подростков распространённость оставалась стабильной. Наиболее высокие показатели были зарегистрированы в Африканском регионе и регионе Восточного Средиземноморья — около 53%, тогда как в Европейском регионе этот показатель был самым низким и составлял около 40%.
Рак желудка остаётся одной из серьёзных глобальных проблем здравоохранения. В 2022 году во всём мире было зарегистрировано более 968 000 новых случаев заболевания и приблизительно 660 000 смертей. По частоте выявления и смертности рак желудка занял пятое место среди онкологических заболеваний.
Эрадикация H. pylori позволяет устранить воспаление слизистой оболочки желудка и добиться обратного развития неатрофического гастрита. Лечение до развития атрофии слизистой оболочки желудка считается наиболее эффективной стратегией профилактики рака. Однако исследования также свидетельствуют о том, что эрадикация может снижать риск рака желудка даже у людей с выраженными предраковыми изменениями. При этом польза лечения уменьшается с возрастом.
Скрининг: кому следует проходить обследование?
В обзоре рассматриваются три подхода к профилактике: обследование с последующим лечением при положительном результате (test-and-treat), скрининг с последующим лечением (screen-and-treat) и обследование членов семьи инфицированного человека.
Стратегия test-and-treat ориентирована на людей с диспепсией, причина которой ещё не установлена, и в целом подходит для регионов с низкой распространённостью инфекции и низкой заболеваемостью раком желудка. Программы массового скрининга с последующим лечением более целесообразны в регионах, где инфекция и рак желудка широко распространены.
Семейный подход предполагает обследование членов домохозяйства инфицированного человека, что отражает важность передачи инфекции внутри семьи. Заражение H. pylori обычно происходит в детстве, преимущественно в семейном окружении. Люди, переезжающие из регионов с высокой распространённостью инфекции, могут сохранять повышенный риск персистирующей инфекции.
К неинвазивным методам диагностики относятся дыхательный уреазный тест, анализ кала на антиген H. pylori и серологическое исследование. Дыхательный уреазный тест и анализ кала на антиген обладают высокой точностью и подходят для скрининга взрослых. Серологическое исследование удобно и недорого, однако оно не позволяет надёжно отличить перенесённую инфекцию от текущей, поэтому положительные результаты требуют подтверждения. Эндоскопическое исследование показано пациентам с тревожными симптомами, такими как затруднение глотания, необъяснимая потеря массы тела, стойкая рвота, желудочно-кишечное кровотечение, железодефицитная анемия или наличие образования в брюшной полости.
Устойчивость к антибиотикам меняет подходы к лечению
Главная проблема — антибиотикорезистентность. С начала 2000-х годов устойчивость к кларитромицину возросла, что снизило эффективность прежних схем тройной терапии на основе ингибиторов протонной помпы. Метаанализ 2018 года показал, что устойчивость к кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу превышала 15% практически во всех регионах ВОЗ.
В связи с этим, согласно обзору, следует избегать схем тройной терапии на основе кларитромицина, метронидазола и левофлоксацина, если определение чувствительности возбудителя к антибиотикам недоступно. В качестве подходящих вариантов эмпирической терапии как первой линии лечения, так и терапии спасения представлены четырёхкомпонентная терапия на основе висмута и высокодозная двойная терапия. Четырёхкомпонентная терапия с висмутом позволяет добиться эрадикации примерно у 90% пациентов, соблюдающих назначенный режим лечения, и сохраняет эффективность при устойчивости к кларитромицину или левофлоксацину. Вместе с тем эта схема требует приёма большого количества таблеток по сложному графику и может вызывать тошноту, головокружение, металлический привкус во рту и боль в животе.
В обзоре рекомендуется по возможности проводить тестирование чувствительности возбудителя к противомикробным препаратам. Культуральный метод остаётся эталонным, поскольку позволяет оценивать чувствительность ко всем широко применяемым антибиотикам. Молекулярные тесты позволяют выявлять устойчивость к кларитромицину и левофлоксацину, однако их более широкое внедрение в клиническую практику ограничено стоимостью, организационными сложностями и барьерами на уровне систем здравоохранения.
Новые препараты и отсутствие вакцины
В настоящее время изучаются новые методы лечения. В исследовании III фазы тройная терапия на основе рифасутенизола обеспечила эрадикацию у 92,0% пациентов в модифицированной популяции для анализа по первоначально назначенному лечению (modified intention-to-treat), по сравнению с 87,9% при терапии висмутом и кларитромицином. Таким образом, было подтверждено, что новая схема не уступает терапии сравнения по эффективности. Результат выглядит многообещающим, однако пока не отменяет необходимости в получении более обширных данных об устойчивости к антибиотикам, безопасности и практическом внедрении этого подхода.
Исследователи также изучают возможность применения более коротких схем лечения с использованием калий-конкурентных блокаторов кислотопродукции, нанотерапевтических систем для целевой доставки лекарственных препаратов и пробиотиков. Ни один из этих подходов пока не рассматривается как общепризнанная замена существующим методам лечения.
Вакцина остаётся идеальным долгосрочным решением, однако вакцины, клиническая эффективность которой была бы подтверждена, пока не существует. Авторы обзора подчёркивают, что при разработке будущих вакцин необходимо учитывать механизмы уклонения бактерии от иммунного ответа, в том числе модификации структуры её липополисахарида.
Главный вывод заключается в том, что инфекцию H. pylori можно лечить и предупреждать, однако её ведение больше не может опираться на единственную стандартную схему терапии. Эффективная помощь сегодня требует учёта локальных закономерностей антибиотикорезистентности, правильного выбора диагностических тестов, соблюдения принципов рационального применения противомикробных препаратов и продолжения исследований, направленных на разработку вакцин и новых методов лечения.
Источник: NEJM
