Около двадцати лет назад нейропатологи, изучавшие мозг умерших пациентов с деменцией, заметили поразительную закономерность: большинство из них страдали не одним, а несколькими заболеваниями одновременно.
Речь идет не просто о двух отдельных диагнозах в медицинской карте. В действительности на микроскопическом уровне в мозге пациента параллельно развиваются два совершенно разных разрушительных процесса.
В тканях мозга почти у 50% людей с диагностированной болезнью Альцгеймера исследователи также обнаруживают включения альфа-синуклеина — специфического маркера, характерного для болезни Паркинсона. Аналогично, половина пациентов с болезнью Паркинсона, у которых развивается деменция, имеет высокие уровни основных биомаркеров болезни Альцгеймера — бета-амилоида и тау-белка. У пожилых людей, особенно старше 85 лет, эта клиническая картина нередко дополнительно осложняется еще одним независимым нейродегенеративным агентом — белком TDP-43.
Это явление в науке известно как ко-патология (сочетанная патология). Эксперты считают, что такое пересечение явно не является случайным. Глубокое понимание этого фактора имеет ключевое значение для ответа на вопрос, почему борьба с деменцией остается столь серьезным вызовом для современной медицины.
Практическое значение
Традиционно клиницисты объясняли быстрое ухудшение неврологического статуса пациента или устойчивость к стандартной фармакотерапии исключительно агрессивным течением самой болезни Альцгеймера. Однако концепция ко-патологии предлагает альтернативный механизм: разрушение нейрональных структур значительно ускоряется вторым скрытым патологическим процессом, который одновременно развивается в головном мозге.
По словам нейропатолога клиники Mayo Леи Гринберг, сочетанные патологии объясняют расхождения между клиническими симптомами и биомаркерами, различия в траекториях прогрессирования заболевания и непредсказуемые результаты терапии.
С практической клинической точки зрения этот фактор имеет стратегическое значение. Во время клинических испытаний препаратов против болезни Альцгеймера наличие скрытых паркинсонических маркеров в мозге может снижать кажущуюся эффективность препарата и провоцировать побочные реакции. Следовательно, существующая доказательная база по лечению нейродегенеративных заболеваний может быть неточной, поскольку исследователи исторически рассматривали группы пациентов по принципу одной патологии (монопатологии), тогда как на самом деле пациенты страдали множественными поражениями.
Процесс, начинающийся рано
Согласно традиционной модели, ко-патология считалась признаком исключительно глубокой старости. Поскольку мозг накапливает повреждения десятилетиями, казалось логичным, что у 85-летнего человека будет несколько сосуществующих процессов. Хотя действительно частота ко-патологий увеличивается с возрастом — как отметил один невролог, «к 80 годам практически ни у кого не остается только одной патологии в мозге» — это явление не ограничивается пожилыми людьми.
Исследования пациентов с генетической (семейной) формой болезни Альцгеймера, которая может развиваться уже к 40 годам, показали, что после смерти у 50% таких пациентов наряду с основными маркерами обнаруживаются тельца Леви, характерные для болезни Паркинсона. Более того, научные данные этого года указывают, что даже у относительно молодых пациентов на ранних стадиях болезни Паркинсона в крови выявляются высокие титры биомаркеров болезни Альцгеймера.
Похоже, эти заболевания не ждут старости, чтобы начать взаимодействовать синхронно.
Почему развивается ко-патология?
Наука пока не располагает окончательным и исчерпывающим ответом на этот вопрос. Однако исследователи все больше убеждаются, что этот процесс не случаен. «Похоже, они стимулируют друг друга», — говорит Гринберг. Наличие одного специфического патологического процесса может создавать в нервной ткани микросреду, способствующую возникновению второго заболевания или значительно ускоряющую уже существующее разрушение. Участвующие в процессе белки — амилоид, тау, альфа-синуклеин и TDP-43 — могут взаимодействовать таким образом, что усиливают токсические эффекты друг друга.
Изучение этих молекулярных и биохимических взаимодействий в настоящее время является одним из главных приоритетов исследований деменции.
Современные диагностические возможности
Ранее большинство сочетанных патологий можно было выявить только при посмертной аутопсии или с помощью высокотехнологичных исследований в специализированных университетских центрах. Для подавляющего большинства пациентов практически невозможно было при жизни узнать, скрывается ли в организме второе заболевание.
Сегодня эта реальность стремительно меняется. Новый анализ цереброспинальной жидкости, разработанный компанией Amprion Diagnostics, позволяет с высокой точностью выявлять болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви и связанные состояния на ранней стадии. Одновременно инновационные биомаркеры крови, находящиеся сейчас на этапе доклинических испытаний, предоставляют врачам и пациентам гораздо более полную картину происходящих в мозге процессов.
Один из наиболее перспективных методов основан на микроскопических частицах, называемых внеклеточными везикулами. Это крошечные «пакеты», которые нервные клетки выделяют в кровь, перенося различные белки изнутри клетки. Исследователи Колумбийского университета считают, что, изучая содержимое этих частиц, вполне возможно одновременно обнаруживать несколько белков, характерных для различных форм деменции, с помощью простого анализа крови.
В прошлом месяце команда Вашингтонского университета в Сент-Луисе разработала экспериментальный анализ крови, отслеживающий 15 белковых маркеров. Анализируя эти данные совместно с помощью искусственного интеллекта, программа способна легко различать основные типы деменции и даже оценивать точную долю каждой патологии в головном мозге. Хотя этот тест в настоящее время проходит клиническую валидацию и пока не используется для прогнозирования исходов у бессимптомных людей, предоставляемая им информация имеет чрезвычайную ценность для пациентов, уже живущих с деменцией.
Терапевтический вызов
Выявить несколько сосуществующих заболеваний — это одна задача; подобрать лечение для них — совершенно другой уровень сложности.
На сегодняшний день терапевтические возможности остаются весьма ограниченными. Только одна группа препаратов — моноклональные антитела при болезни Альцгеймера — способна очищать мозг от вызывающих заболевание амилоидных белков. Аналогичных эффективных инструментов против альфа-синуклеина, TDP-43 или других разрушительных белков пока не существует. Более того, даже эти антиамилоидные препараты не гарантируют результата у пациентов, имеющих другие сочетанные патологии наряду с болезнью Альцгеймера.
В этом году планируется начало инновационного клинического исследования, специально направленного на борьбу с этим сложным сочетанием патологий. В исследование будут включены пациенты на ранних стадиях деменции с тельцами Леви (второй по распространенности формы после болезни Альцгеймера), у которых подтвержден высокий уровень амилоида в головном мозге. Эксперимент проверит, способен ли препарат донанемаб, применяемый при болезни Альцгеймера, замедлить прогрессирование неврологических симптомов. Координатор исследования, невролог Стэнфордского университета Шэрон Ша, считает, что взаимодействие между бета-амилоидом и альфа-синуклеином резко ускоряет повреждение мозга. Ее гипотеза заключается в том, что снижение амилоидной нагрузки может затормозить общий патологический каскад, даже если это не влияет напрямую на структуру телец Леви.
Это лишь первый шаг. Однако впервые крупное научное исследование будет подбирать пациентов одновременно по двум различным патологиям, а не по одному конкретному заболеванию.
Некоторые ученые убеждены, что будущее лечения деменции заключается не в поиске названий болезней, а в измерении уникального «коктейля» белков в мозге каждого пациента и назначении таргетной терапии. Как отмечает нейропатолог Университета Инсбрука Йоханнес Аттемс: «В будущем мы больше не будем использовать термин “болезнь Альцгеймера”». Вместо этого на основании молекулярного анализа клиницист определит, что в мозге пациента высокий уровень амилоида, умеренное количество тау-белка, небольшое количество альфа-синуклеина и следы TDP-43, после чего спланирует таргетное лечение на основе этих данных. «Вот и все. И у вас будет конкретный препарат, который можно назначить этому пациенту».
Такая медицинская модель требует лекарств, которых пока не существует, тестов, все еще находящихся на стадии валидации, и фундаментального изменения структуры клинических исследований. Тем не менее общее направление развития уже вполне очевидно.
Источник: Science
