Согласно данным GLOBOCAN, ежегодно рак молочной железы диагностируется более чем у 2 миллионов женщин [1], что делает его одной из основных глобальных онкологических проблем. В последние годы всё больше стран внедряют организованные программы маммографического скрининга; вследствие этого доля случаев рака молочной железы, диагностируемых на ранних инвазивных стадиях, неуклонно возрастает. Начиная с 1980-х годов скрининг также увеличил выявляемость неинвазивных опухолей приблизительно в 4–5 раз [2]: в настоящее время DCIS (протоковая карцинома in situ, Tis) составляет около 20–25% всех патологий молочной железы, выявляемых при скрининге.
Как лечат ранние стадии инвазивного рака молочной железы и неинвазивную карциному?
При биологически неагрессивных вариантах раннего инвазивного рака молочной железы без регионарного распространения, а также при DCIS, основными методами лечения являются хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение направлено на удаление опухолевого очага, тогда как лучевая терапия обеспечивает уничтожение остаточных опухолевых клеток в послеоперационном ложе и окружающих тканях.
Почему необходима лучевая терапия?
Клинические исследования, проведённые с XX века по настоящее время, включая NSABP B-17, EORTC 10853, SweDCIS и UK/ANZ DCIS (выполненные в США, Европе и Великобритании) [3–6], дают однозначный ответ:
У пациентов с неинвазивной карциномой (DCIS) после органосохраняющей операции добавление лучевой терапии снижает риск локального рецидива на 50%.
В случае раннего инвазивного рака лучевая терапия снижает риск локального рецидива приблизительно в три раза.
Если это так, почему и для кого рассматривается возможность отказа от лучевой терапии?
Интерес к отказу от лучевой терапии со временем возрастал. Причина этого достаточно очевидна: описанная выше группа пациентов зачастую имеет благоприятный долгосрочный прогноз, а в большинстве случаев ранний рак молочной железы (при адекватном лечении) не оказывает значительного влияния на общую смертность. Поэтому риск «избыточного лечения» постоянно учитывается при принятии клинических решений.
Логичным следующим шагом стало проведение исследований, в которых пациенты с относительно низким риском не получали лучевую терапию с последующим тщательным наблюдением за результатами лечения. Сначала рассмотрим DCIS, а затем ранние инвазивные опухоли.
DCIS: каков прогноз у пациентов без лучевой терапии?
В общей сложности 20-летний период наблюдения в исследовании ECOG 5194 [7] показал, что при отсутствии лучевой терапии риск локального рецидива постепенно увеличивается в течение первых 15 лет: на 1,5% ежегодно в группе высокого риска (низкодифференцированный DCIS размером ≤1 см) и на 1% ежегодно в группе низкого риска (высоко- или умеренно дифференцированный DCIS размером ≤2,5 см).
Важно подчеркнуть, что примерно в половине случаев рецидива у пациентов, первоначально имевших неинвазивное заболевание, при повторном возникновении опухоли развивался уже инвазивный рак молочной железы. Статистический анализ показал, что риск рецидива зависит от принадлежности пациента к определённой когорте (20-летний риск рецидива составлял 17,8% в группе низкого риска по сравнению с 28,7% в группе высокого риска), а также от размера опухоли. Возраст и менопаузальный статус не влияли на данный риск.
Позднее рандомизированное исследование RTOG 9804 [8], проведённое среди пациентов низкого риска, продемонстрировало аналогичный результат: лучевая терапия уменьшает риск локального рецидива вдвое (с 15% до 7% в течение 15 лет наблюдения). Примечательно, что около 50% этих рецидивов имели инвазивный характер.
DCIS: можем ли мы определить пациентов, которые получат наибольшую пользу от лучевой терапии?
Как было отмечено выше, классификация пациентов исключительно по степени дифференцировки опухоли и её размеру оказалась недостаточной, поскольку прогноз без лучевой терапии оставался значительно хуже. Для более точной стратификации пациентов были разработаны геномные тесты, такие как Oncotype DCIS [9] и DCISionRT [10], которые используют опухоль-ассоциированные гены и молекулярные маркеры для распределения пациентов по группам риска.
Oncotype DCIS является прогностическим тестом: он позволяет достаточно точно определить риск рецидива.
DCISionRT обладает как прогностической, так и предиктивной ценностью: он дополнительно позволяет определить степень потенциальной пользы от лучевой терапии для конкретного пациента.
Например, пациенты, отнесённые тестом DCISionRT к группе низкого риска, получают лишь 1% абсолютной выгоды от проведения лучевой терапии (10-летний риск рецидива уменьшается всего на 1%); следовательно, для них отказ от лучевой терапии считается относительно безопасным.
DCIS: окончательные рекомендации — что предлагают клинические руководства?
Учитывая, что надёжность геномных тестов ещё не была полностью подтверждена в проспективных исследованиях, а их доступность ограничена в большинстве регионов мира (включая Грузию), клинические рекомендации не содержат однозначной поддержки отказа от лучевой терапии.
Например, NCCN рекомендует проведение полного или частичного облучения молочной железы у пациентов с DCIS (категория рекомендаций 1), тогда как стратегия отказа от лучевой терапии классифицируется как рекомендация категории 2B [11].
Ранние инвазивные карциномы: каков прогноз у пациентов без лучевой терапии?
Следует сразу отметить, что описанные ниже исследования включали пациентов исключительно с ранним инвазивным раком очень низкого риска: стадии T1–T2 и молекулярным подтипом Luminal A. Экстраполировать эти данные на пациентов с HER2/neu-положительными, гормонорецептор-отрицательными или лимфоузел-положительными опухолями как ранних, так и поздних стадий некорректно.
Возможность отказа от лучевой терапии при инвазивном раке изучалась в исследованиях CALGB 9343 [12] (пациенты ER+ в возрасте ≥70 лет) и PRIME II [13] (пациенты ER+ в возрасте ≥65 лет). В этих исследованиях оценивались частота локорегионарных рецидивов, необходимость последующей мастэктомии при возникновении рецидива, общая выживаемость и риск отдалённого метастазирования у пациентов, получавших лучевую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими только хирургическое лечение и антиэстрогенную терапию.
После 9–12 лет наблюдения было установлено, что 90–91% пациентов в группе, получавшей только антиэстрогенную терапию, оставались свободными от заболевания, тогда как в группе антиэстрогенной терапии в сочетании с лучевой терапией этот показатель составлял 98–99%. По другим изучаемым параметрам статистически значимых различий выявлено не было.
Ранние инвазивные карциномы: можем ли мы определить пациентов, которые особенно выиграют от лучевой терапии?
Да, это возможно: для подобных случаев существует 21-генный тест Oncotype DX [14]. Исследование IDEA [15] показало, что пациенты, набравшие менее 18 баллов по шкале Oncotype DX 21-gene assay, достигали 100% общей выживаемости и 99% безрецидивной выживаемости через 5 лет даже при отсутствии лучевой терапии.
Ранние инвазивные карциномы: окончательные рекомендации — что предлагают клинические руководства?
NCCN предоставляет рекомендацию категории 1: рассматривать возможность отказа от лучевой терапии следует только в том случае, если пациент соответствует критериям исследований CALGB 9343 (возраст ≥70 лет, HR+, HER2-отрицательный статус, cN0, pT1 ≤2 см) или PRIME II (возраст ≥65 лет, HR+, HER2-отрицательный статус, pN0, pT ≤3 см) [11].
С практической точки зрения лишь относительно небольшая доля пациентов, встречающихся в повседневной клинической практике, соответствует всем указанным критериям.
Наконец, следует отметить, что переход от традиционного фракционирования к ультрагипофракционированным режимам лечения (5-дневным схемам) значительно уменьшил нагрузку, связанную с лечением, без ухудшения показателей локального контроля и без увеличения частоты клинически значимой острой или поздней токсичности. Иными словами, наряду с развитием хирургических методов и химиотерапии совершенствовались также техника и режимы фракционирования лучевой терапии.
По мере того как предпринимались попытки определить пациентов, получающих меньшую пользу от лучевой терапии, одновременно снижался и дискомфорт, связанный с её проведением. В результате вопрос об отказе от радиотерапии сегодня в меньшей степени основан на стремлении избежать токсичности лечения и в большей степени зависит от индивидуализированной оценки ожидаемой абсолютной пользы для каждого конкретного пациента.
Источники:
[1] {GLOBOCAN 2020 World Fact Sheet, https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/900-world-fact-sheet.pdf}
[2] {Overview of breast cancer epidemiology (PMC6697179), https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6697179/}
[3] {NSABP B-17 trial (DCIS radiotherapy after lumpectomy), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=NSABP+B-17+DCIS}
[4] {EORTC 10853 trial (DCIS radiotherapy vs observation), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=EORTC+10853+DCIS}
[5] {SweDCIS randomized trial, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=SweDCIS+trial}
[6] {UK/ANZ DCIS trial (radiotherapy outcomes), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=UK+ANZ+DCIS+trial}
[7] {ECOG 5194 study (low-risk DCIS without RT), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=ECOG+5194+DCIS}
[8] {RTOG 9804 trial (low-risk DCIS radiotherapy), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=RTOG+9804+DCIS}
[9] {Oncotype DX DCIS Score assay, https://www.oncotypedx.com/en-US/breast-cancer/patients/dcis-score}
[10] {DCISionRT genomic assay (PreludeDx), https://preludedx.com/dcisionrt/}
[11] {NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Breast Cancer, https://www.nccn.org/guidelines/category_1}
[12] {CALGB 9343 trial (elderly breast cancer, RT omission), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=CALGB+9343+breast+cancer}
[13] {PRIME II trial (radiotherapy omission in low-risk elderly), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=PRIME+II+breast+radiotherapy}
[14] {Oncotype DX 21-gene assay in breast cancer, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Oncotype+DX+21-gene+breast+cancer}
[15] {IDEA trial (radiotherapy de-escalation/omission study), https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=IDEA+trial+breast+radiotherapy}
[16] {SEER Cancer Stat Facts – Female Breast Cancer, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html [1]}
[17] {Breast Cancer PDQ – NCI (Incidence and Mortality section), https://www.cancer.gov/types/breast/hp/breast-treatment-pdq [2]}
