Три смерти пациентов привели к приостановке нескольких клинических исследований CAR T-клеточной терапии аутоиммунных и неврологических заболеваний, поставив перед исследователями неотложные вопросы о том, как сделать этот метод лечения более безопасным, не отказываясь от потенциально преобразующего подхода.
24 августа компания Novartis приостановила восемь исследований II и I/II фаз рап-цел (rap-cel) — аутологичного CAR T-клеточного препарата, направленного против CD19, который изучается при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, волчаночный нефрит, системная склеродермия, болезнь Шегрена и ревматоидный артрит. У пациентов развился синдром, подобный гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, ассоциированному с иммунными эффекторными клетками (IEC-HS), и впоследствии все трое умерли.
Впоследствии Bristol Myers Squibb в качестве меры предосторожности объявила о добровольной приостановке исследований своего конкурирующего препарата зола-цел (zola-cel) после возникновения транзиторных воспалительных реакций. Решения компаний внесли неопределённость в область, которая вызвала значительный интерес после того, как ранние исследования показали, что однократная инфузия CAR T-клеток может приводить к глубокой и устойчивой ремиссии при некоторых аутоиммунных заболеваниях.
Перспективный, но экспериментальный подход
CAR T-клеточная терапия первоначально разрабатывалась главным образом для лечения некоторых гематологических злокачественных новообразований. Метод включает извлечение T-клеток пациента, их генетическую модификацию для распознавания определённой мишени, например CD19, увеличение количества этих клеток и их последующее возвращение пациенту. При аутоиммунных заболеваниях цель заключается в уничтожении B-клеток, участвующих в развитии заболевания, и потенциальной «перезагрузке» иммунной системы вместо её постоянного подавления.
В январском исследовании с участием 24 пациентов с системной красной волчанкой, системной склеродермией и идиопатическими воспалительными миопатиями были получены обнадёживающие результаты при применении зорпо-цел (zorpo-cel) — аналогичного препарата, который не входил в приостановленные исследования рап-цел или зола-цел. Девять из 10 пациентов с волчанкой достигли ремиссии, у всех девяти пациентов с системной склеродермией не наблюдалось прогрессирования заболевания, а у четырёх из пяти пациентов с воспалительными миопатиями был достигнут выраженный или умеренный ответ на лечение. В исследовании сообщалось об умеренном синдроме высвобождения цитокинов у некоторых пациентов, при этом случаев синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками, выявлено не было.
Эти результаты помогли обосновать необходимость дальнейших исследований, однако они не устранили риски, связанные с клеточной терапией. Недавние случаи смерти показывают, что многообещающая эффективность метода неразрывно связана с тщательным мониторингом, правильным отбором пациентов, производством препарата и контролем токсичности.
Что такое IEC-HS?
IEC-HS — это тяжёлое воспалительное осложнение, связанное с применением методов терапии иммунными эффекторными клетками. Оно имеет признаки вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов и может развиваться независимо от синдрома высвобождения цитокинов либо после его усиления.
Эти состояния связаны между собой, но не идентичны. Синдром высвобождения цитокинов обычно развивается на раннем этапе, когда введённые CAR T-клетки взаимодействуют со своей мишенью и запускают выраженный воспалительный ответ. IEC-HS чаще развивается после того, как синдром высвобождения цитокинов достигает пика или начинает разрешаться. В его основе лежит петля обратной связи между CAR T-клетками, макрофагами пациента и другими иммунными клетками, которая потенциально может приводить к неконтролируемому воспалению и повреждению органов.
В реальном клиническом исследовании с участием 301 взрослого пациента, получавшего коммерческие CAR T-клеточные препараты по поводу гематологических злокачественных новообразований, IEC-HS развился у 14 пациентов, или 4,7%, при этом медиана времени до его возникновения составила 10 дней после инфузии. Эксперты подчёркивают, что имеющиеся на сегодняшний день данные ещё не позволяют установить, повышает ли само аутоиммунное заболевание внутренне присущий риск; недавние случаи смерти пациентов с аутоиммунными заболеваниями требуют детального расследования, а не простого объяснения.
Почему причина пока не ясна
Исследователи предложили несколько возможных факторов, однако ни один из них пока не был подтверждён как причина смертельных исходов. Один из вопросов касается платформ ускоренного производства, используемых для более быстрого получения CAR T-клеток. Более быстрый процесс может переносить большую часть пролиферации клеток из лабораторных условий непосредственно в организм пациента, потенциально создавая высокоактивные клетки, которые быстро пролиферируют после инфузии.
Это может иметь особое значение при аутоиммунных заболеваниях, поскольку в этих случаях лечение обычно не требуется в те же сжатые сроки, что и при агрессивных гематологических злокачественных новообразованиях. Более медленное или контролируемое производство препарата, меньшая доза клеток или иной производственный процесс потенциально могут снизить риск воспалительных осложнений, однако эти предположения требуют подтверждения.
Могут иметь значение и другие факторы. Исследователям необходимо будет изучить характер основных аутоиммунных заболеваний, активность заболевания на момент лечения, инфекции или реактивацию вирусов, лихорадку, предшествующее применение иммуносупрессивной терапии или химиотерапии, дозу клеток, фенотип CAR T-клеток, кинетику их пролиферации и характер продукции цитокинов. Также будут пересмотрены критерии отбора пациентов, сроки диагностики IEC-HS и время начала его лечения.
Как рассказал один из исследователей Medscape Medical News, специалисты пока не до конца понимают, каким образом введённые T-клетки взаимодействуют с остальной частью иммунной системы и почему у разных пациентов они пролиферируют в разной степени. Проблема заключается не обязательно в том, что CAR T-клеточная терапия не может быть эффективной при аутоиммунных заболеваниях, а в том, что клиницисты пока не способны надёжно контролировать действие терапии после её введения.
Пауза, а не конец
Приостановка исследований не означает, что от CAR T-клеточной терапии при аутоиммунных заболеваниях следует отказаться. Однако она свидетельствует о том, что этот метод по-прежнему является экспериментальным и что его риски могут быть менее приемлемыми при заболеваниях, которые, несмотря на тяжёлое течение и инвалидизирующий характер, в целом не являются непосредственно смертельными для каждого пациента.
Дальнейшие шаги будут зависеть от результатов рассмотрения со стороны компаний, независимых комитетов по мониторингу и органов здравоохранения. Ожидается, что исследователи оценят необходимость изменения протоколов, в том числе посредством ужесточения критериев отбора пациентов, более тщательного мониторинга, изменения дозирования, применения других методов производства и более раннего вмешательства при появлении воспалительных осложнений.
Основная задача заключается в том, чтобы сохранить потенциальную пользу CAR T-клеточной терапии, одновременно сделав её биологическую активность более предсказуемой. Как отметил Сайиф Мирза, исследователь в области клеточной иммунотерапии, теперь специалистам необходимо объединить усилия в областях гематологии, ревматологии, неврологии и клеточной терапии, чтобы определить, каким образом можно предотвратить подобные осложнения.
Для исследований аутоиммунных заболеваний эти смертельные случаи стали серьёзной неудачей и одновременно необходимым моментом для переоценки подходов. Они не перечёркивают обнадёживающие результаты, полученные в более ранних исследованиях, однако ясно показывают, что устойчивую «перезагрузку» иммунной системы следует осуществлять только параллельно с гораздо более глубоким пониманием воспалительных рисков.
Источник: Medscape
