ჭრილობის ინფექციები თანამედროვე გლობალური ჯანდაცვისთვის ერთ-ერთ ყველაზე საგანგაშო და მზარდ საფრთხედ იქცა. ამ კრიტიკულ მდგომარეობას კიდევ უფრო მეტად ანტიბიოტიკორეზისტენტობის ფენომენი ამწვავებს, რომელიც ერთი შეხედვით უწყინარ დაზიანებებსაც კი სიცოცხლისთვის სახიფათო მდგომარეობად გარდაქმნის. სამეცნიერო გამოწვევის სიმძიმეზე ის სტატისტიკური მონაცემებიც მეტყველებს, რომელთა თანახმადაც, მედიკამენტებისადმი ბაქტერიების გამძლეობა ყოველწლიურად უკვე მილიონზე მეტი ლეტალური გამოსავლის მიზეზია. თუ არსებული ტენდენცია უცვლელი დარჩება, 2050 წლისთვის სიკვდილიანობის მაჩვენებელი წელიწადში, შესაძლოა, 10 მილიონს გაუტოლდეს.
ამ გლობალურ კრიზისში უდიდესი წილი სწორედ ჭრილობის რთულ ინფექციებს უკავიათ. დღეისათვის მათი თითქმის ნახევარი მესამე თაობის ცეფალოსპორინების მსგავსი მძლავრი პრეპარატების მიმართაც კი მდგრადობას ავლენს. მიუხედავად იმისა, რომ ბეტა-ლაქტამური ანტიბიოტიკები კანისა და რბილი ქსოვილების ინფექციების მკურნალობის „ოქროს სტანდარტად“ კვლავ მიიჩნევა, აგრესიული პათოგენები (Pseudomonas aeruginosa და MRSA) თავდაცვის მძლავრ მექანიზმს – ბეტა-ლაქტამაზებს იყენებენ. აღნიშნული ფერმენტები მედიკამენტების ბირთვულ ქიმიურ რგოლს მიზანმიმართულად შლიან, რის შედეგადაც ანტიბიოტიკებს ბაქტერიების წინააღმდეგ ბრძოლის უნარს უკარგავენ. ეს პროცესი წამლის მოქმედების ეფექტურობას სრულად ანეიტრალებს და მკურნალობის კლინიკურ გამოსავალს კითხვის ნიშნის ქვეშ აყენებს.
ვითარებას კიდევ უფრო მეტად პასიური სახვევების არამიზნობრივი გამოყენება ამწვავებს, რაც კანის ჯანსაღ მიკროფლორას ანტიბიოტიკის დაბალი კონცენტრაციის უწყვეტ ნაკადს აწვდის. როდესაც ანტიბიოტიკის კონცენტრაცია ბაქტერიების სრულად გასანადგურებლად არასაკმარისია, მიკროორგანიზმები გადარჩენის ახალ სტრატეგიებს სწავლობენ. შედეგად, ნაცვლად მკურნალობისა, ჩვენ ბაქტერიების „გაწვრთნის“ უნებლიე პროცესს ვუწყობთ ხელს, რაც მათ მედიკამენტების მიმართ სრულიად შეუვალს ხდის.
ჯანდაცვის სისტემის წინაშე არსებულ ამ რთულ გამოწვევას ბრაუნის უნივერსიტეტის მკვლევრებმა მაღალტექნოლოგიური, ე.წ. „სმარტ-ჰიდროგელით“ უპასუხეს. აღნიშნული მასალა ჭრილობის მოვლის სტანდარტულ მეთოდებს ფუნდამენტურად ცვლის და პათოგენების წინააღმდეგ მიზანმიმართული, „მოთხოვნის შესაბამისი“ თავდაცვის მექანიზმს ამკვიდრებს.
როგორ შეიქმნა სმარტ-ჰიდროგელი?
მკვლევრებმა ინოვაციური ჰიდროგელი გრძელი, ჰიდროფილური (წყლისმოყვარული) პოლიმერული ჯაჭვებისგან შექმნეს, რომლებიც ერთმანეთთან სპეციალური, ცეფალოსპორინის “ხიდებითაა” გადაბმული. ეს დამაკავშირებელი უბნები თავისი სტრუქტურით ბეტა-ლაქტამურ პრეპარატებს ბაძავენ.
სისტემის მუშაობის პრინციპი უშუალოდ ბაქტერიულ თავდაცვის მექანიზმზეა გათვლილი. როგორც კი ბაქტერიების მიერ გამოყოფილი ბეტა-ლაქტამაზები ამ დამაკავშირებელ ხიდებს უტევენ, ჰიდროგელის მთლიანი სტრუქტურის რღვევა იწყება. რაც შეეხება უშუალოდ სამკურნალო ნივთიერებას, ციპროფლოქსაცინი (ფტორქინოლონების ჯგუფის ანტიბიოტიკი, რომელიც ბაქტერიული დნმ-ის რეპლიკაციას აფერხებს) თავდაპირველად ლიპოსომებში თავსდება. ეს ნანოსფეროები (~105 ნმ) წამლის ნაადრევ აქტივაციასა და მის არამიზნობრივ გამოყოფას წარმატებით აფერხებენ. გელის მთლიან მოცულობაში ლიპოსომების ჰომოგენური განაწილება თერაპიული დოზის ზუსტ და თანაბარ გამოთავისუფლებას უზრუნველყოფს.
აღსანიშნავია ისიც, რომ ეს ინოვაციური მასალები სპეციფიკურ ბიოლოგიურ სიგნალებზე (pH-ის ცვლილებაზე, ჟანგბადის რეაქტიულ ფორმებსა (ROS) თუ ბაქტერიულ ფერმენტებზე) მყისიერად რეაგირებენ. მაგალითად, pH-მგრძნობიარე დიზაინი იყენებს მჟავა-ლაბილურ ბმებს, რომლებიც ინფიცირებული ქსოვილებისთვის დამახასიათებელ მჟავე გარემოში თავისთავად იშლება. ანალოგიურად, ROS-ტრიგერები უშუალოდ ანთების კერებში აქტიურდება, ხოლო ფერმენტ-რეაგირებადი გელები პათოგენების სპეციფიკურ ცილებს ამოიცნობენ.
ადრეული მცდელობებისას მეცნიერები ლიპაზებს ან პროტეაზებს იყენებდნენ, თუმცა ისინი ადამიანის ბუნებრივ ფერმენტებს ემთხვეოდა, რაც წამლის ნაადრევი და არამიზნობრივი გამოყოფის რისკს ქმნიდა. ვინაიდან ბეტა-ლაქტამაზებს ადამიანის ორგანიზმი არ გამოიმუშავებს, წამალი მხოლოდ ბაქტერიული შეტევის დროს აქტიურდება. სწორედ ბაქტერიული ფერმენტებისადმი ეს ექსკლუზიური მგრძნობელობა ხდის სისტემას უშეცდომო და მიზანმიმართული მოქმედებისთვის მზადყოფნაში.
ჰიდროგელის სტურქურული შემადგენლობა
ახალი მასალის შესაქმნელად მეცნიერებმა სპეციალური პოლიმერული ჯაჭვები (4-ტოტიანი PEG-თიოლის პოლიმერები) და ცეფალოსპორინის მოლეკულები (7-ამინო-3-ქლორომეთილ-3-ცეფემ-4-კარბოქსილის მჟავისგან მიღებული) ერთმანეთს შეუხამეს. მიუხედავად ამ რთული ქიმიური შემადგენლობისა, მიღებული გელი სიმტკიცით და სტრუქტურით ჩვეულებრივ სამედიცინო სახვევებს არ ჩამოუვარდება. პროცესზე დაკვირვებისას (ფლუორესცენციული მარკერებით – Cy5 და როდამინ B) დადგინდა, რომ სამკურნალო ნივთიერების 88% უშუალოდ გელის შიგნით საიმედოდ თავსდება.
ამ ტექნოლოგიის წარმატებაში გადამწყვეტი როლი სისტემის განსაკუთრებულმა სტაბილურობამ ითამაშა. ლაბორატორიულ პირობებში (pH 7 ან 4 მაჩვენებლისას) შვიდი დღის განმავლობაში ანტიბიოტიკის თვითნებური გაჟონვა არ დაფიქსირებულა. სწორედ ეს ორმაგი ბარიერი – ფერმენტების მიერ დაშლადი გელი და მის შიგნით არსებული ლიპოსომები – პრეპარატის მხოლოდ რეალური საჭიროებისას, ე.წ. „მოთხოვნის შესაბამისად“ გამოყოფას საიმედოდ უზრუნველყოფს.
კვლევის ლაბორატორიული ეტაპი
ჰიდროგელის ფუნქციური შესაძლებლობები In vitro კვლევის ფარგლებში წარმატებით გამოიცადა. ექსპერიმენტში რეაგირებადი გელები (R-ჰიდროგელები) სულ რაღაც 6 საათში სრულად გაიხსნა, როდესაც მათზე P. aeruginosa-ს სპეციფიკური ფერმენტებით იმოქმედეს. ამავე პირობებში, არა-რეაგირებადი საკონტროლო ნიმუშები (NR-ჰიდროგელები) თავდაპირველ მდგრადობას სრულად ინარჩუნებდა. ფლუორესცენციულმა ანალიზმა გარემოში გელის ფრაგმენტები და გამოთავისუფლებული ლიპოსომები აღმოაჩინა. კვლევამ აჩვენა, რომ ციპროფლოქსაცინის კონცენტრაციამ 30 წუთში 1.5 მკგ/მლ-ს მიაღწია, რაც პათოგენის გასანადგურებლად საჭირო მინიმალურ მაჩვენებელზე (MIC) ხუთჯერ მეტია.
ამ ტექნოლოგიის გამორჩეული სელექციურობა ფერმენტული ტესტირების ეტაპზე კიდევ უფრო თვალსაჩინოდ გამოიკვეთა. ჭრილობის გარემოში გავრცელებულმა სხვადასხვა ფერმენტმა (კოლაგენაზამ, ჰიალურონიდაზამ, ლიპაზამ, ელასტაზამ და ფოსფოლიპაზამ) 72 საათის განმავლობაში გელის სტრუქტურა ვერ დაშალა. სისტემაზე გავლენა არც წყალბადის ზეჟანგს, როგორც ანთებითი პროცესის ერთ-ერთ იმიტატორს, მოუხდენია. თუმცა, Bacillus cereus-ის პენიცილინაზებმა გელის მყისიერი რღვევა გამოიწვია, რაც ბეტა-ლაქტამაზების სხვადასხვა ჯგუფისადმი მის მგრძნობელობას მკაფიოდ ადასტურებს.
მიკრობიოლოგიურმა ანალიზმა დაადასტურა, რომ ჰიდროგელის დეგრადაცია პირდაპირ ბაქტერიის მიერ გამოყოფილ ფერმენტებზეა დამოკიდებული. აგარის ფირფიტებზე, სადაც P. aeruginosa Xen41-ის კოლონიები იმყოფებოდნენ, სახვევი სრულად გაიწოვა, ხოლო ფერმენტის არმქონე შტამებთან (S. aureus Xen29) მიმართებაში სრული მდგრადობა გამოავლინა. ეს ფაქტი კიდევ ერთხელ ადასტურებს, რომ სათანადო ბიოლოგიური სიგნალის გარეშე, სისტემა სტაბილურობასა და სიმტკიცეს საიმედოდ ინარჩუნებს.
ექსპერიმენტმა ცხადყო, რომ ახალი მასალის დაშლის შედეგად წარმოქმნილი ნივთიერებები ცოცხალ უჯრედებს საფრთხეს არ უქმნის. ტესტირების პროცესში თაგვის ფიბრობლასტების აქტივობა უცვლელი დარჩა, ხოლო ადამიანის სისხლის წითელმა უჯრედებმა სტრუქტურული მთლიანობა სრულად შეინარჩუნეს. მსგავსი ბიოუსაფრთხოება ტექნოლოგიის სამომავლო პრაქტიკული დანერგვის წინაპირობაა.
თაგვის მოდელის შედეგები
ტექნოლოგიის ეფექტურობის შესამოწმებლად მკვლევრებმა თაგვის კანის დაზიანების მოდელი გამოიყენეს, რომელიც რეალურ ინფიცირებულ ჭრილობას ბაძავდა. ექსპერიმენტისას ჭრილობაში P. aeruginosa-ს მაღალი კონცენტრაცია შეიყვანეს, რის შემდეგაც ბაქტერიების გავრცელებას 4 დღის განმავლობაში ბიოლუმინესცენციის მეთოდით აკვირდებოდნენ. თავდაპირველად უწამლო გელებზე ჩატარებულმა დაკვირვებამ აჩვენა, რომ მხოლოდ რეაგირებადი (R) გელები დეგრადირდა, რამაც მათში არსებული ლიპოსომების გამოთავისუფლება განაპირობა.
შედარებისთვის გამოყენებულმა Silvasorb-მა (ვერცხლზე დაფუძნებულმა თანამედროვე კლინიკურმა სტანდარტმა) ბაქტერიების რაოდენობა პირველ 2 საათში მკვეთრად შეამცირა, თუმცა მომდევნო დღეს მათ კვლავ ზრდის საშუალება მისცა. ანტიბიოტიკით დატვირთულმა სმარტ-ჰიდროგელებმა კი მეორე დღიდანვე პათოგენების რაოდენობა მინიმუმამდე დაიყვანა. მეოთხე დღეს R-გელით დამუშავებულ ქსოვილებში ბაქტერიული მაჩვენებელი ნულს გაუტოლდა, მაშინ როცა სხვა ჯგუფებში ინფექცია კვლავ მაღალ დონეზე ნარჩუნდებოდა.
კლინიკური თვალსაზრისით, შეხორცების ხარისხი საუკეთესო აღმოჩნდა. ჰისტოლოგიურმა ანალიზმა R-გელით ნამკურნალებ თაგვებში კანის საფარველის სრული აღდგენა და მინიმალური დაზიანება გამოავლინა. გარდა ამისა, იმუნოფლუორესცენციამ დაზიანების კერაში ანთებითი პროცესების მკვეთრი შემცირებაც დაადასტურა.
ღორის კანის დამწვრობის მოდელი და რეზისტენტობის პრევენცია
ღორის კანის დამწვრობის მოდელზე ჩატარებულმა კვლევამ ტექნოლოგიის პრაქტიკული ეფექტურობა კიდევ ერთხელ გამოსცადა. ინფიცირებულ ჭრილობებში „ჭკვიანი“ (R) გელების სრული რღვევა სულ რაღაც ერთ ღამეში დაფიქსირდა. ელექტრონულმა მიკროსკოპიამ აჩვენა, რომ მყარი ბიოფილმების ნაცვლად, დაზიანებულ არეში მხოლოდ ბაქტერიული ნარჩენები რჩებოდა.
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი აღმოჩნდა რეზისტენტობის ანალიზი: 10-დღიანი პროფილაქტიკური გამოყენების სიმულაციამ აჩვენა, რომ პრეპარატის მიმართ პათოგენების მგრძნობელობა საერთოდ არ შეცვლილა. შედარებისთვის, თავისუფალი ციპროფლოქსაცინის მცირე დოზებით გამოყენებამ უკვე მეოთხე ეტაპზე რეზისტენტობის რვაჯერადი ზრდა გამოიწვია.
ეს შედეგები ადასტურებს, რომ ახალი ტექნოლოგია ინფექციას ეფექტურად კურნავს და ამავდროულად, ანტიბიოტიკების მიმართ მდგრადობის ჩამოყალიბებასაც აფერხებს.
უპირატესობები, შეზღუდვები და სამომავლო გზა
სმარტ-ჰიდროგელი თავისი მუშაობის პრინციპით ისეთ პასიურ საშუალებებს საგრძნობლად სჯობნის, როგორიცაა ვერცხლის შემცველი სახვევები. ტრადიციული მეთოდებისგან განსხვავებით, რომლებიც წამალს მუდმივად და უკონტროლოდ გამოყოფენ, „ჭკვიანი“ (R) ჰიდროგელები ინფექციას მხოლოდ საჭირო მომენტში, მიზანმიმართული დარტყმით ანადგურებენ.
კვლევაში გამოყენებული ფერმენტული დონეები რეალურ კლინიკურ მაჩვენებლებს სრულად შეესაბამება. ვინაიდან ადამიანის ორგანიზმი ბეტა-ლაქტამაზებს არ გამოიმუშავებს, ტექნოლოგია მაღალ სპეციფიკურობასა და უსაფრთხოებას უზრუნველყოფს. ტოქსიკურობის არქონა და რეზისტენტობის პრევენცია ამ ინოვაციის მიმართ ნდობას კიდევ უფრო ამყარებს.
მიღწეული წარმატების მიუხედავად, გარკვეული სამეცნიერო გამოწვევები კვლავ რჩება. მიმდინარე კვლევებში მეცნიერებმა ცალკეული შტამები გამოიყენეს, რეალური ჭრილობები კი ხშირად მრავალფეროვანი, პოლიმიკრობული ბუნებით ხასიათდება. შემდგომ ეტაპზე სამუშაოები შერეულ მოდელებს, გენეტიკურ სეკვენირებასა და კომბინირებულ ანტიბიოტიკებს საჭიროებს.
პროექტის სამომავლო განვითარება ქრონიკულ ინფექციებთან ბრძოლასა და დიდ ცხოველებზე ტესტირებას გულისხმობს. პლატფორმის ეფექტურობის დასადასტურებლად კვლევის გაგრძელება რეალური პაციენტებისგან მიღებული ბაქტერიული იზოლატებით იგეგმება. ამასთან ერთად, საჭიროა მასშტაბირებადობის, თვითღირებულებისა და შენახვის სტაბილურობის დახვეწა. თუმცა, ამ ეტაპისთვის ეს მიდგომა ჭრილობების მკურნალობის სრულიად ახალი სტანდარტის დანეგრვის იმედს იძლევა.
წყარო: Science
