Онкология находится на переломном этапе. Традиционный подход «один метод для всех» уступает место прецизионной медицине — синтезу геномики, иммунологии и передовых технологий, направленному на расшифровку уникальной биологии каждого опухолевого процесса. Современное лечение всё чаще подбирается не только с учётом генетических характеристик опухоли, но и с учётом индивидуального иммунного ландшафта пациента и микроокружения опухоли. Прецизионная онкология перестала быть далёким идеалом — она уже меняет то, как клиницисты понимают, отслеживают и опережают развитие рака.
Первая Международная конференция по редким онкологическим заболеваниям и прецизионной медицине, организованная клиникой Тодуа, Грузинской школой онкологии и Грузинской ассоциацией молекулярной диагностики, объединила ведущих международных экспертов для обсуждения ускорения внедрения этих прорывных подходов в нашем регионе.
Д-р Джонатан Лим — выдающийся клиницист-учёный из The Christie NHS Foundation Trust и Манчестерского университета — является ярким представителем этой революции. Его докторская диссертация по онкоиммунологии была удостоена национальной премии ACP McElwain за трансляционные исследования, а в настоящее время он занимает должность заместителя руководителя консорциума MANIFEST, координирующего исследования биомаркеров иммунотерапии в Великобритании.
В этом интервью д-р Лим анализирует эволюционирующую роль клеточных терапий и раскрывает разрыв между их потенциалом и реальной клинической практикой, требующий нового подхода и свежего мышления.
Прежде чем углубиться в сложный и постоянно развивающийся ландшафт клеточных терапий, не могли бы вы объяснить нашим читателям, что сегодня означает прецизионная медицина в лечении рака? В чём заключается её реальная ценность за пределами модных терминов?
Для меня прецизионная медицина — это стремление к максимально возможной точности. Это означает глубокое понимание конкретного человека и заболевания — в данном случае рака — чтобы подобрать наилучшее и наиболее эффективное лечение. Для этого необходимо объединить все доступные ресурсы: клинический опыт и внедрение новых технологий, таких как секвенирование нового поколения, пространственный анализ тканей, жидкостные биомаркеры и другие передовые методы. Цель — максимально полно понять диагноз пациента и на этой основе предложить действительно персонализированное лечение. Так я понимаю прецизионную медицину.
При отборе пациентов для клеточной терапии солидных опухолей как внутритуморальная гетерогенность и пространственное распределение иммунных инфильтратов влияют на вашу стратегию? Есть ли биомаркеры или фенотипы, которым уделяется недостаточно внимания в дизайне клинических исследований?
Очень актуальный вопрос. На сегодняшний день наиболее приближенным к реальной клинической практике примером клеточной терапии является терапия TIL (опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами). Сейчас этот процесс во многом остаётся «слепым». Мы берём метастаз или удалённую опухоль и, без глубокой характеристики, извлекаем из неё иммунные клетки. Основная цель — вырастить и масштабно экспандировать Т-клетки. Однако мы до сих пор не знаем точно, какие именно клетки мы расширяем. В итоге конечный продукт — это миллиарды Т-клеток, которые затем инфузируются пациенту.
В связи с этим появляются всё новые технологии, позволяющие улучшить данный процесс. Например, мы можем детально анализировать срез опухоли — определять, находятся ли иммунные клетки на периферии, внутри опухоли, вблизи некротических зон или в других специфических областях. Мы всё ещё ищем «правильный» подход. Существуют и такие инструменты, как пространственная транскриптомика, позволяющая в зонах взаимодействия иммунных и опухолевых клеток анализировать их транскрипционный профиль и понимать, что именно там происходит.
Также рассматриваются потенциально полезные биомаркеры, такие как опухолевая мутационная нагрузка — показатель количества мутаций в опухоли, который иногда служит суррогатным маркером ответа на иммунотерапию. Изучается и возможность более точной характеристики самих иммунных клеток — например, находятся ли они в состоянии истощения или активации и что это означает для качества терапевтического ответа. Все эти вопросы активно обсуждаются в контексте улучшения терапии TIL нового поколения.
Вы упомянули важность пространственной организации внутри опухоли. В продолжение этого, ваши недавние работы по пространственной организации состояний опухолевых cDC1 и их корреляции с локализацией эффекторных и «стволоподобных» CD8+ Т-клеток подчёркивают эту сложность. Какие скрытые барьеры для эффективной иммунотерапии солидных опухолей выявляют эти пространственные динамики?
Моя лабораторная работа в основном сосредоточена на доклинических исследованиях, связывающих механистические находки с клиническими данными. В рамках PhD я преимущественно изучал cDC1 — подтип антигенпрезентирующих клеток, которые считаются одними из наиболее эффективных в представлении антигенов, включая опухолевые, и активации Т-клеток.
При анализе общедоступных клинических баз данных мы постоянно наблюдаем, что высокая инфильтрация cDC1 ассоциируется с более выраженной инфильтрацией Т-клеток и, как следствие, с лучшей выживаемостью пациентов. Однако, как вы отметили, это корреляционные данные.
С научной точки зрения модель логична и хорошо вписывается в концепцию цикла «рак–иммунитет». Тем не менее остаётся множество вопросов. Даже если cDC1 присутствуют в микроокружении опухоли, представляют ли они все релевантные антигены? Обеспечивают ли они полный спектр сигналов, необходимых для эффективного противоопухолевого иммунного ответа? Мы пока этого не знаем.
Таким образом, остаётся много нерешённых вопросов, особенно в отношении того, как улучшить способность клеточных терапий проникать в опухоль, взаимодействовать с её микроокружением и эффективно функционировать в нём.
Клеточная терапия вселяет большой оптимизм, однако какие биологические или логистические препятствия, на ваш взгляд, всё ещё недооценены и могут ограничить её масштабируемость в реальной клинической практике?
В целом я бы выделил две основные группы проблем. Начну с логистических, поскольку в настоящее время они зачастую даже значимее научных.
С логистической точки зрения эти продукты крайне персонализированы. Пациенты получают аутологичные терапии, полученные из их собственной опухоли или крови. Это требует работы большой, слаженной команды, контролирующей весь процесс — от идентификации пациента до забора материала, производства и введения препарата. Это чрезвычайно сложно и дорого. Каждый участник должен чётко понимать свою роль на каждом этапе. Кроме того, крайне важен правильный отбор пациентов с учётом кинетики заболевания, поскольку на изготовление продукта часто уходит два–три месяца.
Существует и проблема производственных мощностей. В настоящее время лишь немногие центры в мире способны осуществлять академическое производство «у постели пациента». Большинство учреждений, включая наше, вынуждены полагаться на коммерческие компании, что существенно увеличивает стоимость терапии. В условиях системы всеобщего здравоохранения, как в Великобритании, необходимо тщательно взвешивать соотношение затрат и пользы.
Кроме того, в отличие от гематологических злокачественных опухолей, где часто достаточно одного мишенного антигена (например, CD19 или BCMA), солидные опухоли значительно более гетерогенны. Даже при наличии высококачественного продукта с убедительными доклиническими данными мы часто сталкиваемся с механизмами резистентности. Показатели эффективности здесь существенно ниже, чем в гематологии, что серьёзно осложняет фармакоэкономические обоснования.
С биологической точки зрения также остаётся много неизвестного. Как я уже говорил о терапии TIL, это по-прежнему во многом «слепой» продукт. Мы не до конца понимаем характеристики инфузируемых клеток: насколько они функциональны, насколько они поликлональны, какие антигены распознают. Вероятно, именно это объясняет, почему одни пациенты отвечают на терапию исключительно хорошо, а другие — не отвечают вовсе.
Сложным остаётся и вопрос оптимальных мишеней в солидных опухолях. Определённые успехи достигнуты с опухолевыми тестис-антигенами — например, MAGE-A4 или NY-ESO-1 при саркомах. Однако меж- и внутритуморальная гетерогенность приводит к тому, что даже при первоначальном контроле заболевания со временем развивается резистентность, что неоднократно демонстрировали клинические исследования.
Наконец, большинство клеточных терапий являются «однократными» вмешательствами. Мы сильно зависим от этого единственного шанса, хотя знаем, что даже при внутривенном введении миллиардов клеток значительная их часть может вообще не достичь опухоли. Солидные опухоли часто крупные, плохо васкуляризованные и физически труднодоступные. Даже попав в опухоль, клетки сталкиваются с неблагоприятными условиями микроокружения — гипоксией, дефицитом глюкозы, кислым pH и другими факторами.
Вы упомянули развитие резистентности даже при наличии перспективных мишеней. С учётом этого, существуют ли менее изученные факторы микроокружения опухоли — метаболические или эпигенетические, — которым, по вашему мнению, следует уделять больше внимания?
Здесь нет простого ответа, поскольку каждый тип рака уникален и определяется собственными драйверами. Различаются и сами пациенты — по возрасту, факторам риска, скорости роста опухоли и другим характеристикам. Поэтому ответ всегда индивидуален.
На данный момент мы лишь в начале пути понимания наблюдаемых явлений. Мы можем идентифицировать стромальные, опухолевые и иммунные клетки и даже анализировать их пространственную организацию. Однако критически важно разобраться в метаболических драйверах — например, в том, как глюкозный метаболизм и гипоксические сигнатуры влияют на выживание и функцию иммунных клеток в микроокружении опухоли, а также на рост самой опухоли.
Изучаются и другие факторы, включая микробиом. Есть данные, что внутритуморальный микробиом может играть важную роль в формировании иммуногенности опухоли. Вероятно, существует ещё множество элементов, которые мы пока не до конца понимаем.
Как вы оцениваете взаимодействие иммуногенной гибели клеток и презентации антигенов в формировании длительного ответа на клеточную терапию? Есть ли здесь недооценённые механизмы?
Это действительно важный вопрос и одна из ключевых гипотез, лежащих в основе попыток усилить иммунный ответ на терапию. Существуют различные стратегии комбинированного подхода — например, сочетание с лучевой терапией или внутритуморальной вирусной терапией — с целью индуцировать гибель опухолевых клеток, усилить иммунную инфильтрацию и привлечь Т-клетки в опухоль. Мы рассматриваем это как перспективное направление, однако оно всё ещё требует полноценной клинической валидации. В настоящее время идут клинические исследования, и пока окончательных выводов нет.
Важно также помнить, что мы часто рассматриваем взаимодействие опухоли и иммунной системы слишком одномерно. На практике у многих пациентов имеются метастазы в разных органах, и реакция на иммунотерапию может существенно отличаться в зависимости от локализации. Например, при меланоме метастазы в печени могут отвечать на лечение иначе, чем в лёгких или костях. Все эти факторы необходимо учитывать при разработке стратегий повышения эффективности терапии.
И наконец, оглядываясь назад, какой главный урок вы вынесли, который наиболее углубил ваше понимание того, как эти терапии борются с раком?
Главный урок — необходимость сохранять открытость мышления. Как клиницисты и учёные, ориентированные на доказательства, мы склонны опираться на опубликованные данные и накопленные знания, что иногда формирует жёсткие рамки восприятия. Однако в области иммунотерапии и особенно клеточных технологий возможны неожиданные результаты, и к этому нужно быть готовым.
Работа на стыке исследований и клиники, непосредственное наблюдение за пациентами учит многому. Каждый пациент — это новый опыт, и иногда нужно быть готовым к неожиданному.
Ещё один важный урок — ценность междисциплинарного подхода. Наряду с фундаментальными знаниями хирургов, гематологов и онкологов, всё большую роль играют новые перспективы: искусственный интеллект, машинное обучение, математическое моделирование, физика. Например, инженеры, работающие с наночастицами, могут предложить инновационные способы повышения иммуногенности. Ключевым остаётся командная работа и ориентация на пациента. Только объединяя лучшие компетенции, мы можем решать чрезвычайно сложные задачи и по-настоящему двигаться вперёд, а не застревать в устаревших парадигмах.
