В борьбе с бактериальными инфекциями организм человека часто использует стратегию, известную как «питательная (нутритивная) иммунная защита». В ходе этого процесса организм стремится максимально ограничить доступ патогенов к жизненно важным элементам, прежде всего к железу. Однако некоторые агрессивные бактерии выработали уникальные механизмы выживания и атаки в условиях такого «голодания».
Одним из таких патогенов является Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка). Она является основным возбудителем летальных пневмоний при муковисцидозе и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Долгое время оставалось неясным, почему в одних случаях эта бактерия вызывает хронические, персистирующие инфекции, а в других — приводит к быстрому и необратимому повреждению легочной ткани.
Исследование, проведенное для изучения этого вопроса, показало, что изменение поведения бактерии определяется уровнем железа. Именно этот показатель определяет степень токсичности патогена.
Роль железа
Проникая в легочную ткань, P. aeruginosa формирует биопленки. Эти структуры защищают патоген от действия антибиотиков. Вирулентность бактерии определяется такими токсинами, как пиоцианин, эластаза и экзотоксин A.
Железо в данном процессе является критически важным ресурсом для роста бактерий. Организм хозяина связывает этот элемент в специальных белках (например, трансферрине), тогда как бактерия пытается захватить его с помощью сидерофоров. Исследование подтвердило, что в здоровых легких патогены находятся в условиях дефицита железа. Напротив, повышенные концентрации железа в пораженных легких способствуют хроническому течению инфекции.
Анализ штаммов, выделенных у пациентов, и стандартных культур показал, что избыток железа стимулирует увеличение бактериальной массы и формирование плотных биопленок. Однако наиболее неожиданное наблюдение было сделано в условиях дефицита железа. В такой среде бактерии образуют менее прочные защитные структуры, но их вирулентность резко возрастает.
Исследование показало, что дефицит железа полностью активирует факторы вирулентности бактерии. При снижении концентрации железа внутренний регуляторный белок (Fur) утрачивает свое ингибирующее действие на синтез токсинов. В результате патоген начинает массивный выброс токсинов, что приводит к деградации тканей за счет активации эластазы и протеаз. Одновременно усиленная секреция экзотоксина A и пиоцианина вызывает прямое разрушение клеток.
Эксперименты на животных выявили парадоксальную картину. В среде, богатой железом, бактериальная популяция быстро увеличивается, однако повреждение тканей остается минимальным. Напротив, в условиях дефицита железа количество бактерий уменьшается, но в легких развиваются острые патологические процессы. Это состояние приводит к коллапсу альвеол, выраженному отеку и массивным кровоизлияниям.
Данное исследование подтверждает, что в борьбе с инфекцией решающее значение имеет не только количество бактерий. В данном случае приоритетным становится управление поведением патогена. Контроль гомеостаза железа представляет собой новую задачу для современной медицины. Крайне важно подавлять рост бактерий такими механизмами, которые не провоцируют активацию их токсичности.
Источник:Frontiers in Microbiology
