Интервью с профессором Мартином Хольткампом
Эпилепсия остаётся одним из самых сложных неврологических заболеваний, поражая миллионы людей по всему миру и требуя пожизненного контроля у многих пациентов. Несмотря на наличие более тридцати противоэпилептических препаратов (ПЭП), результаты лечения за последние десятилетия достигли плато: примерно у трети пациентов по-прежнему наблюдаются неконтролируемые приступы. Этот устойчивый терапевтический разрыв подчёркивает важность персонализированной медицины, клинического опыта и пациент-ориентированного подхода в лечении эпилепсии.
Профессор Мартин Хольткамп, ведущий эпилептолог клиники Charité – Universitätsmedizin Berlin, посвятил свою карьеру совершенствованию ведения пациентов с эпилепсией как в клинической практике, так и в научных исследованиях. В качестве руководителя Эпилептического центра Берлин-Бранденбург он соединяет передовые научные достижения с индивидуализированным и гуманным подходом к пациенту.
Во время недавнего визита в Американский госпиталь Тбилиси профессор Хольткамп прочитал лекцию под названием «Начало и прекращение приёма противоэпилептических препаратов», организованную при поддержке профессора Нино Гзиришвили, руководителя отделения эпилепсии и нарушений сна. На следующий день, в ходе междисциплинарного совещания, посвящённого оценке клинических случаев пациентов для возможного хирургического вмешательства, профессор Хольткамп дал нам развернутое интервью, в котором рассказал о выборе индивидуализированной терапии, прекращении лечения, трудностях ведения статусного эпилептического состояния и перспективах разработки новых противоэпилептических препаратов.
С учётом гетерогенности эпилептических синдромов и различий в ответе пациентов, как вы подходите к индивидуальному выбору противоэпилептических препаратов при начале терапии или корректировке лечения в случае прорывных приступов?
Когда мы принимаем решение о выборе препарата для пациента, первым делом необходимо определить тип эпилепсии. Существует фокальная эпилепсия, при которой приступы начинаются в одном участке мозга — она составляет 60–70% случаев. Есть также генерализованная эпилепсия, при которой приступы начинаются одновременно в обоих полушариях — примерно 20–25% случаев. Это основное различие. Разные препараты оказываются более эффективными при генерализованной эпилепсии и генерализованных приступах по сравнению с фокальными. Это первый шаг в выборе терапии.
Далее мы учитываем пол пациента. Например, некоторые препараты нельзя назначать женщинам из-за их тератогенного действия. Ключевой пример — вальпроевая кислота, которую мы избегаем назначать молодым женщинам. Мы также принимаем во внимание возраст пациента: разные препараты могут быть предпочтительны для молодых и пожилых пациентов; у пожилых мы, как правило, корректируем дозу. Это основные факторы.
Кроме того, мы нередко учитываем сопутствующие заболевания и другие лекарства, которые принимает пациент, поскольку важно избегать возможных лекарственных взаимодействий. Этиологию заболевания мы не принимаем во внимание, так как нет конкретных причин, напрямую связанных с ответом на тот или иной препарат. Таким образом, пять основных факторов, на которые мы опираемся, — это тип эпилепсии, пол, возраст, сопутствующие заболевания и принимаемые одновременно препараты. На основе этого мы выбираем наиболее подходящий препарат для начальной терапии.
Вы могли бы поделиться своими мыслями относительно вчерашнего обсуждения, посвящённого прекращению приёма противоэпилептических препаратов? Каковы основные выводы и есть ли новые подходы или консенсус в этой области?
Вопрос прекращения терапии часто остаётся без должного внимания. Проблема заключается в том, что в большинстве случаев ни врачи, ни пациенты всерьёз не рассматривают этот вариант. Врачи довольны, когда у пациента нет приступов, а сами пациенты, разумеется, тоже рады этому результату. Поэтому врачи, как правило, проявляют осторожность и не спешат отменять препараты — главным образом из-за опасения рецидива, — а пациенты ещё менее склонны к этому шагу.
Мы провели исследование в Charité, которое показало, что молодые, менее опытные врачи чаще продолжают назначать препараты. Более опытные специалисты, такие как я, имеющие за плечами 30 лет практики, обычно смотрят шире и чаще обсуждают с пациентами возможность прекращения терапии. Однако обе стороны остаются очень осторожными. Как я отметил вчера, примерно у 40% пациентов приступы возобновляются в течение пяти лет после отмены терапии, тогда как у тех, кто продолжает приём препаратов, риск составляет около 20%. То есть риск фактически удваивается. В конечном счёте решение всегда индивидуально.
Например, если у пациента есть маленький ребёнок, за которым он ухаживает весь день, я не рекомендую прекращать терапию. Аналогично, если молодой студент собирается уехать учиться за границу, в страну с незнакомой системой здравоохранения, я также не советую отменять препараты. Важным фактором является и возможность управления автомобилем. Все эти обстоятельства должны тщательно обсуждаться между врачом и пациентом. Решение никогда не принимается врачом единолично.
Вы упомянули индивидуальные факторы пациента. Могли бы вы подробнее рассказать о ключевых клинических показателях, которые определяют решение о прекращении терапии?
Наиболее важным биомаркером является длительность периода без приступов. Чем дольше пациент остаётся без приступов, тем выше вероятность, что после отмены терапии он сохранит этот статус. Обычно мы рекомендуем не менее двух лет без приступов. Однако чем дольше длится этот период, тем лучше прогноз. Например, у пациента, который не испытывал приступов 20 лет, шансы сохранить ремиссию значительно выше, чем у того, кто был без приступов лишь три года. Это самый важный фактор.
Вторым важным аспектом являются структурные поражения. Если на МРТ выявлено структурное повреждение, я с большей осторожностью подхожу к вопросу отмены терапии, так как риск рецидива выше. Напротив, если МРТ полностью нормальное, вероятность сохранения ремиссии значительно выше. Это, пожалуй, два основных биологических маркера, которые мы учитываем.
Лекарственные взаимодействия остаются серьёзной проблемой при комбинированной противоэпилептической терапии. Какие стратегии вы рекомендуете для оптимизации схем лечения при минимизации неблагоприятных взаимодействий?
Лекарственные взаимодействия могут возникать между двумя или более противоэпилептическими препаратами, но мы также должны учитывать взаимодействия между противоэпилептическими и другими лекарственными средствами, например, гипотензивными препаратами. Многие новые препараты, одобренные для монотерапии, достаточно нейтральны в этом отношении. Например, леветирацетам практически не вызывает лекарственных взаимодействий, тогда как ламотриджин — хороший препарат, но имеет немного больше взаимодействий. Это важно учитывать, поскольку ситуация всегда индивидуальна и требует внимательного подхода.
В некоторых случаях лекарственные взаимодействия могут быть даже полезными. Например, вальпроевая кислота повышает концентрацию ламотриджина в сыворотке крови, что может быть выгодно. Однако необходимо быть осторожными с другими взаимодействиями, например, с оральными контрацептивами. Ламотриджин, например, снижает их эффективность, что увеличивает риск беременности. Все эти факторы должны обязательно учитываться при подборе терапии.
Основываясь на недавно опубликованных вами стандартах ведения взрослых пациентов со статусом эпилептикус, какие основные клинические трудности возникают при применении этих протоколов, и как ваши рекомендации повлияли на исходы лечения в реальной практике?
При статусе эпилептикус важно различать, возникает ли он у пациентов с уже имеющейся эпилепсией, что обычно проще лечить, часто из-за пропуска приема препарата или из-за лихорадки, вызывающей продолжительный приступ. Такая ситуация, как правило, легко поддается управлению. Однако становится сложнее, когда статус эпилептикус развивается у пациента без предшествующей истории эпилепсии, часто в связи с новым очаговым поражением мозга, таким как аутоиммунный энцефалит или тромбоз венозных синусов. Такие случаи могут быть значительно более сложными для лечения, особенно когда они переходят в рефрактерные стадии эпилептикуса.
Проблема заключается в том, что во многих случаях пациенты изначально получают недостаточное лечение, потому что врачи колеблются с действиями. Если приступ длится пять минут и не прекращается самостоятельно, лечение должно начинаться немедленно. В случае статус-эпилептикуса, если приступ продолжается более пяти минут без спонтанного разрешения, противоэпилептический препарат следует начать в соответствии со строгими протоколами, изложенными в руководствах — как правило, с высоких доз бензодиазепинов.
Когда центры анализируют исследования и оценивают, как они лечили пациентов, часто обнаруживается, что в 70–80% случаев пациенты были недолечены. Врачи проявляли чрезмерную осторожность, что ухудшало исходы лечения. Несоблюдение внутренних протоколов (SOP) больницы может существенно снизить шансы на успешное лечение. Даже при полном соблюдении протоколов треть пациентов становится рефрактерной, продолжая иметь приступы, несмотря на бензодиазепины и второй препарат, например внутривенный леветирацетам, лакосамид или вальпроат.
Можете ли вы прокомментировать парадокс: несмотря на появление множества новых противоэпилептических препаратов, показатели контроля приступов не значительно улучшились? Что это означает для будущей разработки ПЭП и стратегий лечения?
Это очень важный и сложный вопрос. Если посмотреть на фенитоин, который был разработан и выведен на рынок в конце 1930-х – начале 1940-х годов, его эффективность для достижения состояния без приступов составляла около 65%. Сейчас, даже с появлением более дорогих новых препаратов, разработанных за последние несколько лет — более 30 различных средств — эффективность все еще составляет около 65%, а у одной трети пациентов сохраняется лекарственная резистентность.
Это подчеркивает необходимость возвращения к базовой науке и более глубокого понимания патофизиологии эпилепсии для разработки препаратов с другими механизмами действия. Большинство доступных в настоящее время препаратов, таких как ламотриджин, карбамазепин и лакосамид, в основном действуют как блокаторы натриевых каналов. Поэтому мы не можем ожидать значительного улучшения, если продолжим полагаться на один и тот же механизм.
Крупные компании и исследователи должны вернуться к экспериментальным моделям на животных и глубже изучить патофизиологию эпилепсии для разработки новых подходов к лечению. Действительно, за последние 80 лет значительного прогресса в эффективности не наблюдалось. Однако ключевое изменение произошло в переносимости препаратов — новые препараты переносятся гораздо лучше, чем старые. Это крайне важно, так как качество жизни пациента гораздо сильнее зависит от переносимости препаратов, чем от количества приступов в месяц — будь то два, четыре или шесть. Поэтому, хотя улучшение переносимости значительное, вы правы — эффективность осталась прежней.
Что касается сегодняшнего обзора случаев пациентов для хирургического вмешательства при эпилепсии, можете уточнить, какие типы эпилепсии обычно делают пациента кандидатом на операцию?
Сегодня в обсуждении участвовала вся команда: нейрохирурги, базовые ученые, нейрофизиологи, нейропсихологи и неврологи. Ключевым условием для хирургического вмешательства является наличие у пациента фокальной эпилепсии, на которую приходится 60–70% случаев. Пациент также должен быть резистентным к лекарствам, то есть не отвечать на как минимум два препарата — обычно мы пробуем три или четыре различных препарата последовательно, а не одновременно. Как только это установлено, все пациенты становятся кандидатами на предоперационное обследование.
Первый шаг — подробный сбор анамнеза: понимание характера приступов, ауры и выявление первых клинических признаков. После этого мы оцениваем МРТ. Если обнаруживаются аномалии, действуем соответственно, но даже при нормальной МРТ операция может быть возможна. Далее необходимо видео-ЭЭГ исследование, которое обычно длится от трех до семи дней, в ходе которого мы пытаемся зафиксировать приступы. Просматривая видео и анализируя ЭЭГ на момент начала приступа, мы оцениваем, соответствуют ли данные друг другу — то есть совпадают ли результаты МРТ, анамнез приступов, клинические симптомы и как иктальные, так и интериктальные ЭЭГ. Если все данные совпадают, шансы на достижение состояния без приступов после операции достаточно высоки.
Однако всегда нужно учитывать возможные дефициты. Например, если операция проводится рядом с речевым центром, существует риск значительных проблем с речью или подбором слов, поэтому мы избегаем операций в этой области. Аналогично, операции рядом с моторной зоной могут привести к параличу, что также стараемся избегать. Очень редко мы проводим операции в затылочной доле из-за риска нарушений зрения, но есть множество областей мозга, где хирургическое вмешательство возможно без ущерба для функций.
Для правшей можно удалить большие участки лобной или височной доли справа без существенного функционального нейропсихологического дефицита. Специфические тесты могут выявить некоторые различия, однако в повседневной жизни изменений обычно не наблюдается. Цель состоит в том, чтобы пациенты оставались функциональными после операции.
Процесс предоперационного обследования пациентов с эпилепсией довольно сложен и включает несколько дисциплин. Мы сильно полагаемся на нейрохирургов, которые оценивают возможность операции и связанные с ней риски. Разумеется, нейропсихологи и наша команда, имеющие долгосрочный опыт работы с этими пациентами в нашей клинике, играют ключевую роль в процессе принятия решений.
Наконец, какие наиболее частые ошибки или трудности вы видите у неврологов в управлении противоэпилептическими препаратами, и как их можно преодолеть?
Я думаю, трудность возникает, когда пациенты не реагируют на лечение. Если попробовать один из пяти препаратов первой линии и пациент становится свободным от приступов без побочных эффектов, все в порядке — так реагируют 60–70% пациентов. Цель — отсутствие приступов и побочных эффектов.
Однако для одной трети пациентов, которые не достигают состояния без приступов, ситуация становится более сложной. В этих случаях мы обычно рекомендуем направлять пациентов в амбулаторную клинику эпилепсии, где специалисты лучше оснащены для изучения других вариантов препаратов и комбинаций.
В настоящее время доступны новые препараты, такие как ценобамат (Xcopri), хотя я не уверен, доступен ли он в Грузии. Если нет, пациенты с финансовыми возможностями иногда могут импортировать его через международные аптеки. Ценобамат — мощный препарат, введенный в последние годы. В странах, где он доступен, врачи часто колеблются с его назначением, так как они еще адаптируют свои практики к включению этих новых методов лечения. Некоторые врачи считают, что пока рано назначать такие препараты, продолжая полагаться на старые методы.
Но исследования в таких городах, как Филадельфия и Лондон, показали, что даже с уже имеющимися препаратами, включая те, что есть здесь, простое повышение дозы или смена соединения может привести к улучшению примерно у 20% пациентов. Как мы обсуждали сегодня, иногда повышение дозы до максимального уровня может дать дополнительные преимущества.
Главный посыл — не отказываться от пациента. Вместо этого продолжайте рассматривать повышение доз, исследовать новые комбинации и максимально использовать доступные возможности. Легко подумать, что ничего нельзя сделать, но всегда есть что попробовать, прежде чем прийти к такому выводу.
