Боковой амиотрофический склероз (БАС) до сих пор успешно противостоит почти всем лекарственным препаратам, применяемым против него. Хотя регуляторные органы периодически одобряют новые методы терапии, большинство клинических исследований заканчиваются неудачей. На фоне этих неудач заболевание продолжает неуклонно разрушать организм. Однако изучение регуляторных механизмов внутренней химии мотонейронов может объяснить, почему именно эти клетки становятся основной мишенью БАС, предлагая терапевтическую стратегию, которая ранее практически не использовалась.
Что такое БАС?
Боковой амиотрофический склероз, часто называемый болезнью Лу Герига, представляет собой смертельное заболевание. В ходе патологического процесса постепенно погибают мотонейроны — нервные клетки, отвечающие за произвольные движения мышц. По мере их разрушения пациенты постепенно теряют способность двигаться, говорить, принимать пищу и дышать. При данном тяжелом диагнозе средняя продолжительность жизни обычно составляет от трёх до пяти лет.
БАС поражает в среднем от 4 до 8 человек на 100 000 населения, приводя примерно к 30 000 смертей ежегодно. Несмотря на десятилетия научных исследований, терапевтические возможности остаются крайне ограниченными. Показателен пример первого одобренного препарата — рилузола, который продлевает жизнь лишь на 6–19 месяцев. В связи с этим необходимость разработки инновационных методов лечения очевидна.
Селективность БАС
Одной из самых загадочных особенностей БАС является его селективность. Разрушительное воздействие заболевания направлено исключительно на мотонейроны, тогда как другие элементы нервной системы в значительной степени остаются сохранными. Хотя существуют гипотезы о наличии у мотонейронов уникального биологического «слабого места», этиология данного феномена по-прежнему остаётся неясной.
Новое исследование, проведённое на тканях спинного мозга умерших пациентов с БАС и здоровых доноров, предлагает новый путь к разгадке этой сложной проблемы.
Система клеточной «очистки»
Чтобы лучше понять суть открытия, необходимо сначала разобраться в работе внутренней системы «утилизации отходов» клетки. Наши клетки постоянно производят белки, которые со временем, как и любой другой механизм, повреждаются, неправильно сворачиваются или изнашиваются. В таких случаях клетка должна разрушить их и переработать компоненты повторно. Этот процесс называется аутофагией («самопоеданием»). Существует несколько типов аутофагии, однако данное исследование сосредоточено на высокоселективной форме, известной как шаперон-опосредованная аутофагия (Chaperone-Mediated Autophagy, CMA).
Принцип работы CMA напоминает службу по сбору отходов. Для распознавания, маркировки и транспортировки повреждённых или ненужных белков к лизосомам — «станциям очистки» клетки — система использует специальный «белок-сопровождающий» HSC70. Основным «порталом» для проникновения в лизосому служит белок LAMP2A. Его можно представить в роли привратника: чем выше концентрация этого белка в клетке, тем активнее и эффективнее функционирует система CMA.
Что обнаружили исследователи
Исследовательская группа сравнила ткани спинного мозга десяти пациентов с БАС и шести здоровых людей. Особое внимание специалисты уделили концентрации белка LAMP2A в мотонейронах. Основной результат исследования подтвердил существующие предположения: по сравнению с другими нервными клетками здоровые мотонейроны содержали значительно более высокий уровень LAMP2A. Это свидетельствует о том, что нормальное функционирование мотонейронов в значительной степени зависит от процесса CMA.
У этого феномена есть конкретное биологическое объяснение: мотонейроны относятся к крупнейшим и наиболее метаболически активным клеткам организма. Они функционируют непрерывно, обладают сложной структурой и требуют постоянного поддержания белкового гомеостаза.
Второе открытие оказалось ещё более важным: в мотонейронах пациентов с БАС уровень LAMP2A был значительно снижен. Механизм «очистки» переставал работать именно в тех клетках, которые больше всего зависят от этой системы. Примечательно, что дефицит затрагивал исключительно CMA. Учёные исследовали другие формы аутофагии и не обнаружили нарушений. Таким образом, проблема заключалась не в общем механизме переработки клеточных отходов, а именно в данном специфическом пути.
Связь с TDP-43
Нарушения системы CMA становятся ещё более очевидными при анализе процессов, связанных с белком TDP-43. В нормальных условиях TDP-43 находится в ядре клетки и активно участвует в регуляции генетического материала. Однако почти в 95% случаев БАС — независимо от причины заболевания — этот белок покидает ядро и формирует токсические агрегаты в цитоплазме клетки. Такие патологические образования считаются одним из ключевых признаков БАС.
Белок TDP-43 имеет специфический молекулярный маркер, который делает его мишенью для переработки системой CMA. Учёные подтвердили, что в здоровых клетках TDP-43 и LAMP2A сосуществуют в одном пространстве. Это свидетельствует о том, что механизм CMA эффективно устраняет вредные белки до того, как они успевают образовать агрегаты. Однако в нейронах пациентов с БАС, где наблюдался дефицит LAMP2A, TDP-43 накапливался именно в той патологической форме, которая характерна для данного заболевания.
Что защищает определённую группу нейронов?
Наиболее впечатляющим доказательством исследования стала небольшая группа нейронов, известная как ядро Онуфа, расположенная в крестцовом отделе спинного мозга. Эти нейроны контролируют мышцы таза и сфинктеры и демонстрируют выраженную устойчивость к патологии БАС. Благодаря этому пациенты сохраняют контроль над мочеиспусканием и дефекацией вплоть до поздних стадий заболевания.
Возникает закономерный вопрос: почему нейроны ядра Онуфа сохраняют функцию, тогда как соседние клетки повреждаются? Учёные обнаружили, что у пациентов с БАС нейроны ядра Онуфа сохраняли высокий уровень LAMP2A. В результате их система CMA продолжала функционировать без нарушений. Благодаря этому TDP-43 оставался в ядре клеток, а токсические цитоплазматические агрегаты не формировались. Эта картина полностью соответствовала состоянию здоровой ткани.
Исключительный случай
В исследовании был выявлен один пациент (код ALS40), у которого мотонейроны демонстрировали значительно более высокий уровень LAMP2A по сравнению с другими случаями. Соответственно, патологические изменения, связанные с TDP-43, были выражены гораздо слабее. В отличие от других пациентов, организм этого человека значительно эффективнее устранял токсический белок.
Примечательно, что у ALS40 заболевание прогрессировало значительно быстрее, чем у других пациентов. Этот феномен указывает на иной механизм развития болезни. Случай ещё раз подтверждает, что БАС представляет собой не единое заболевание, а широкий спектр патологических состояний с выраженными индивидуальными различиями.
Что происходит в глиальных клетках?
Исследование также оценивало вспомогательные структуры нервной системы, в частности глиальные клетки. Особое внимание было уделено астроцитам. В отличие от мотонейронов, в этих клетках при БАС наблюдалось повышение концентрации LAMP2A.
Учёные рассматривают это явление как ответ на воспалительные процессы в окружающих тканях. По их мнению, данный факт не свидетельствует о нормальном функционировании CMA. Очевидно, что глиальные клетки усиливают механизмы переработки отходов в попытке справиться с кризисной ситуацией. Однако даже такая реактивная активация не смогла спасти погибающие мотонейроны. Более того, именно это обстоятельство, вероятно, маскировало дефицит в мотонейронах в предыдущих исследованиях, поскольку в них не проводилось чёткого разделения типов клеток.
Как это открытие меняет ситуацию?
Учёные подчёркивают, что данная работа носит фундаментальный характер. Она описывает конкретный механизм заболевания, однако пока рано утверждать, что усиление CMA определённо остановит БАС. Тем не менее перспектива открытия новых терапевтических направлений выглядит весьма многообещающей.
Если гибель мотонейронов при БАС действительно обусловлена преимущественно нарушением CMA, то стимуляция этого механизма — в частности искусственное повышение уровня LAMP2A — становится принципиально новым методом терапии. Некоторые экспериментальные соединения, усиливающие активность CMA, уже применяются при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, где также наблюдаются процессы патологического накопления белков.
Крайне важно и то, что у пациентов с БАС макроаутофагия — другой основной механизм аутофагии — функционирует без выраженных нарушений. Это позволяет предположить, что предыдущие попытки лечения, направленные на общую активацию аутофагии, могли быть ошибочными. Следовательно, система CMA выглядит значительно более точной и перспективной терапевтической мишенью.
Источник: Acta Neuropathologica Communications
