Противоопухолевые вакцины по своим базовым принципам во многом аналогичны противовирусным вакцинам. В их основе лежит использование специфических белков, экспрессируемых на поверхности опухолевых клеток, — так называемых антигенов. При введении этих антигенов в организм в составе вакцины происходит активация иммунной системы, что приводит к индукции специфического иммунного ответа, включая выработку антител, необходимых для прицельного уничтожения злокачественных клеток.
Данный процесс не является простым, поскольку каждый человек обладает уникальными биологическими характеристиками и, соответственно, каждая опухоль экспрессирует индивидуальный набор антигенов. Именно эта гетерогенность обусловливает то, что даже в эпоху высокоразвитых технологий не существует единой универсальной вакцины, способной эффективно воздействовать на все виды злокачественных новообразований.
Типы противоопухолевых вакцин
- Белковые и пептидные вакцины разрабатываются на основе белка или его меньшего фрагмента (пептида), полученного из опухолевых клеток. Они включают генетические последовательности, кодирующие опухолеспецифические белки, предназначенные для стимуляции иммунной системы и индукции прицельного иммунного ответа, направленного против злокачественных клеток.
- ДНК- и РНК-вакцины основаны на использовании фрагментов генетического материала опухолевых клеток, закодированных в виде нуклеотидных последовательностей. После введения в организм эти генетические инструкции захватываются клетками хозяина, что приводит к синтезу соответствующих белков и последующей индукции иммунного ответа, направленного против злокачественных клеток. После пандемии COVID-19, в ходе которой платформы вакцин на основе матричной РНК (мРНК) были существенно оптимизированы, исследования в области противоопухолевых мРНК-вакцин значительно активизировались. Показательным примером является персонализированная вакцина против меланомы, которая в настоящее время проходит клинические испытания I-II фазы в Великобритании. Уникальность данной вакцины заключается в её индивидуализированной формуле, адаптированной к конкретному подтипу опухоли у отдельного пациента. По сравнению с пептидными вакцинами разработка мРНК-вакцин является более экономически эффективной, отличается высокой иммуногенностью и относительно высокой скоростью создания.
- Вакцины на основе дендритных клеток используют ключевую роль дендритных клеток в процессах распознавания и иммунного ответа на патологически изменённые клетки. В рамках данного подхода опухолеассоциированные антигены могут «загружаться» в дендритные клетки ex vivo. После введения в организм такие праймированные дендритные клетки осуществляют презентацию опухолевых антигенов иммунным эффекторным клеткам, обеспечивая точное распознавание злокачественных антигенов и инициируя прицельную иммунную атаку на опухолевые клетки.
- Вакцины на основе вирусных векторов используют генетически модифицированные вирусы для доставки опухолеассоциированных антигенов в организм. Такие вирусные векторы выполняют не только функцию переносчиков онкологических антигенов, но и активно стимулируют иммунный ответ, тем самым усиливая способность иммунной системы распознавать злокачественные антигены. Несмотря на вирусное происхождение, данные векторы сконструированы таким образом, что являются непатогенными и не вызывают развития заболевания.
- Цельноклеточные противоопухолевые вакцины изготавливаются с использованием целых опухолевых клеток, а не отдельных антигенов, как в ранее описанных подходах. Опухолевые клетки изолируются в лабораторных условиях после проведения биопсии. При введении таких вакцин исследователи стремятся «обучить» иммунную систему распознавать и реагировать на другие злокачественные клетки при их появлении в организме.
Некоторые типы противоопухолевых вакцин находятся на более продвинутой стадии разработки по сравнению с другими. К числу таких вакцин относится клеточная вакцина Sipuleucel‑T, коммерческое название которой — Provenge. В 2010 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило её применение для лечения рака предстательной железы на основании трёх клинических исследований, показавших снижение риска смертности от метастатического рака простаты на 22,5% по сравнению с плацебо. Вакцины на основе дендритных клеток отличаются высокой специфичностью. Они готовятся из опухолевых клеток самого пациента, что снижает вероятность развития побочных эффектов. Однако, в отличие от мРНК-вакцин, производство вакцин на основе дендритных клеток является медленным и дорогостоящим процессом. Provenge доступна в США, тогда как Национальный институт здравоохранения и качества медицинской помощи (NICE), принимающий решения о лекарственных средствах от имени NHS в Великобритании, заключил, что её использование в стране нецелесообразно. В то же время разработка мРНК-вакцин характеризуется относительно низкой стоимостью и высокой скоростью производства, что объясняет, почему после пандемии COVID-19 исследователи всё активнее сосредоточились на продвижении мРНК-противоопухолевых вакцин.
«мРНК-вакцины представляют собой одно из самых впечатляющих достижений в области исследований после пандемии, и имеются убедительные данные, указывающие на то, что они могут стать высокоэффективным вариантом лечения рака», — заявил доктор Иан Фоулкс, исполнительный директор по исследованиям и инновациям в организации Cancer Research UK.
мРНК-вакцины обладают потенциалом высокой специфичности, помогая иммунной системе распознавать раковые клетки. Этот тип вакцин минимально повреждает здоровые ткани, что обеспечивает низкую частоту побочных эффектов. Эти свойства делают мРНК-вакцины многообещающей перспективной альтернативой химиотерапии в будущем.
6 декабря в Тбилиси состоялась конференция, организованная клиникой Тодуа, посвящённая редким опухолям и прецизионной медицине. На мероприятии приглашённый спикер из Имперского колледжа Лондона Клаудия Фульгенци обсудила значимость вакцин в онкологии. Она отметила, что в 2013 году были открыты неоантигены и подтверждено, что при введении в организм они способны активировать иммунную систему. С 2017 года персонализированные мРНК-противоопухолевые вакцины испытываются на людях, а в 2023 году рандомизированный впервые была проведена клиническая проба II фазы у пациентов с послеоперационной меланомой с применением мРНК-вакцины. Доктор Фульгенци в интервью MedScriptum рассказала о уникальных свойствах и потенциале противоопухолевых вакцин, рассматривая их как перспективную и инновационную терапевтическую альтернативу в будущей онкологии.
Как противоопухолевые вакцины стимулируют иммунную систему для прицельного воздействия только на раковые клетки?
Противоопухолевые вакцины способствуют активации Т-лимфоцитов и других компонентов иммунной системы, позволяя ей распознавать специфические антигены, то есть белки, экспрессируемые на раковых клетках, и впоследствии инициировать прицельный ответ против злокачественных клеток.
С какими проблемами сталкиваются при разработке эффективных терапевтических противоопухолевых вакцин?
Главная проблема при разработке персонализированных вакцин заключается в высокой стоимости, особенно для пептидных вакцин. Ещё одной серьёзной сложностью является точный выбор мишеней и определение того, какие опухолевые клетки наилучшим образом отреагируют на вакцинацию. Для мРНК-вакцин основными техническими задачами являются разработка вакцины, действующей исключительно на опухолевые клетки без воздействия на здоровые ткани, контроль иммуногенности и токсичности как наночастиц, так и самой мРНК, обеспечение достаточной термостабильности и достижение продолжительности экспрессии в организме. В случае ДНК-вакцин существует высокий риск индукции аутоиммунных реакций и потенциальной интеграции в геном хозяина.
Какую роль играет неоантиген в персонализированной противоопухолевой вакцине?
Неоантигены — это специализированные белки, экспрессируемые на опухолевых клетках и выступающие в роли «маркеров» для исследователей. Идентифицируя конкретные маркеры, представленные опухолевыми клетками в организме, учёные могут «обучить» иммунную систему избирательно уничтожать только те клетки, которые экспрессируют данный неоантиген, то есть направлять атаку исключительно на раковые клетки. Существуют опухолеспецифические антигены (Tumor-Specific Antigens, TSA), к которым относятся мутационные неоантигены и антигены онкогенных вирусов или бактерий. Они обладают высокой иммуногенностью по сравнению с нормальными тканями. Кроме того, существуют опухолеассоциированные антигены (Tumor-Associated Antigens, TAA), происходящие из антигенов «опухоль‑зародыш» (Cancer-Germline Antigens, CGA), сверхэкспрессируемых белков или антигенов, возникающих в результате дифференцировки тканей (Tissue-Differentiation Antigens, TDA). TAA менее иммуногенны, но экспрессируются в опухолевых клетках в большом количестве. Понимание этих различий позволяет исследователям разрабатывать подтипы вакцин, которые могут быть либо высокоспецифичными, либо менее специфичными, в зависимости от желаемой направленности иммунного ответа.
Как микросреда опухоли влияет на эффективность вакцины после её введения в организм?
Микросреда опухоли играет ключевую роль, поскольку после выбора соответствующей мишени для вакцины важно обеспечить правильное направление действия Т-лимфоцитов и других иммунных клеток именно на опухолевые клетки. В некоторых случаях окружающая микросреда опухоли препятствует проникновению иммунных клеток в ткань опухоли. В таких условиях крайне трудно достичь эффективного ответа организма на противоопухолевую вакцину.
Какие биомаркеры используются для оценки эффективности вакцины?
В настоящее время нет высокоточных биомаркеров, позволяющих надежно предсказывать иммунный ответ. Можно сказать, что если опухоль экспрессирует большое количество неоантигенов, в лаборатории отбирают наилучшие и наиболее точные кандидаты, включая антигены, способные вызвать наиболее сильный иммунный ответ. Как правило, опухоли с высокой степенью инфильтрации иммунными клетками вызывают более выраженный иммунный ответ. Тем не менее, мы пока далеки от возможности предоставлять пациентам точные биомаркеры для персонализированной подгонки вакцин под их конкретные опухоли.
Как технологии мРНК могут преобразовать лечение рака в будущем?
По сравнению с другими вакцинными платформами технология мРНК характеризуется относительно низкой себестоимостью производства и существенным преимуществом в способности стимулировать иммунную систему. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что усиление противоопухолевого иммунного ответа может быть обусловлено не только антигенной специфичностью вакцины, но и внутренними (интринсикными) свойствами самой мРНК, способной индуцировать иммунную активацию. В настоящее время эти данные носят предварительный характер и в основном основаны на ранних фазах клинических исследований, продемонстрировавших обнадеживающие и перспективные результаты. Для оценки масштабируемости и клинической воспроизводимости данного подхода необходимы более крупные клинические исследования. Тем не менее, при подтверждении этих положительных результатов технология мРНК может стать одним из наиболее привлекательных направлений в области онкоиммунотерапии.
Как сочетание иммунотерапии и противоопухолевой вакцины улучшает результаты лечения?
Большая часть исследований противоопухолевых вакцин сосредоточена на их сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунитета. Тем не менее, пока не установлено, насколько критично это сочетание для достижения эффективного иммунного ответа. В одном из значимых исследований пациенты случайным образом были разделены на две группы: одна получала вакцинацию в комбинации с ингибитором контрольной точки, а другая — только вакцину. Результаты показали отсутствие поддающийся количественной оценке разницы в качестве иммунного ответа между двумя группами. В настоящее время исследователи обсуждают оптимальное время проведения иммунотерапии и необходимость использования ингибиторов контрольных точек для повышения эффективности противоопухолевых вакцин. В некоторых случаях вакцины применялись вместе с химиотерапией, однако было заключено, что их следует вводить отдельно, поскольку сама химиотерапия может оказывать влияние на иммунную систему. Обычно вакцину можно вводить первой, а затем проводить химиотерапию, однако наиболее эффективная стратегия сочетания пока остаётся неопределённой.
Какую роль играет искусственный интеллект в разработке персонализированных противоопухолевых вакцин?
Можно сказать, что искусственный интеллект играет особенно важную роль, поскольку выбор правильных неоантигенов является ключевым компонентом при разработке персонализированных противоопухолевых вакцин. Этот процесс опирается на создание точных алгоритмов, способных идентифицировать иммуногенные неоантигены. Соответственно, исследования и инвестиции в этой области представляют собой одну из главных предпосылок для повышения эффективности вакцин и, на мой взгляд, являются направлением, на которое следует приоритетно направлять финансирование.
Какая технология противоопухолевых вакцин в настоящее время считается наиболее перспективной?
В настоящее время наиболее перспективными считаются мРНК-вакцины, хотя лишь несколько небольших компаний занимаются их разработкой. В результате противоопухолевые мРНК-вакцины пока не признаны официальными медицинскими продуктами. Эти компании в основном не ориентированы на создание вакцин как фармакологических препаратов. Однако, если исследования покажут положительные результаты, крупные фармацевтические компании, вероятно, войдут в эту область, что приведёт к снижению стоимости конечных продуктов. Что касается типов рака, на данном этапе наиболее перспективными, вероятно, являются вакцины против меланомы, особенно в качестве адъювантной терапии после резекции опухоли с профилактической целью. На данный момент это, по моему мнению, наиболее перспективная перспектива использования противоопухолевых вакцин.
Будущее профилактики рака
Исследователи работают над созданием профилактических противоопухолевых вакцин. По словам профессора Сары Блэгден, специалиста по экспериментальной онкологии в Оксфорде, профилактика рака так же важна, как и его лечение, и профилактические вакцины могут представлять собой ещё более эффективный вариант. Профилактика рака особенно актуальна для групп населения с высоким риском заболевания. Примерами профилактических вакцин являются LungVax и OvarianVax.
LungVax является первой в мире экспериментальной вакциной для профилактики рака лёгких и в настоящее время проходит клинические испытания у лиц с высоким риском развития заболевания. Вакцина основана на технологии вирусного вектора. Её разработка опирается на исследование TRACERx, в рамках которого исследователи собирали долгосрочные данные о пациентах с раком лёгких. Важно, что это исследование даёт детальное понимание того, как здоровые клетки со временем изменяются и трансформируются в злокачественные.
Фиксирование этих клеточных изменений и выявление предраковых состояний помогло исследователям понять, какие изменения происходят первыми, что позволило разработать вакцину для оптимального воздействия. Было установлено, что иммунные клетки отвечают за распознавание и уничтожение предраковых клеток. Хотя защитные механизмы организма активны, иногда их оказывается недостаточно, что позволяет злокачественным клеткам размножаться. Целью вакцины LungVax является «напомнить» иммунной системе, как выглядит предраковая стадия, что позволит ей более эффективно распознавать и уничтожать патологические процессы в организме. Первая фаза клинических испытаний LungVax запланирована на лето 2026 года.
Параллельно исследователи Оксфордского университета разрабатывают OvarianVax — первую вакцину, предназначенную для профилактики рака яичников у групп высокого риска. Вакцина OvarianVax содержит смесь антигенов, которая предоставляет иммунной системе «предварительную» информацию о появлении ранних клеток рака яичников. Вакцина пока не тестировалась на людях и в настоящее время оценивается в лаборатории с использованием 3D-моделей тканей яичников и фаллопиевых труб.
Разработка противоопухолевых вакцин демонстрирует, что онкология движется в сторону более точного и индивидуализированного подхода к лечению. Несмотря на существующие трудности, текущие исследования ясно показывают, что вакцины могут стать трансформационным инструментом в управлении раком, а не просто вспомогательной терапией.
Источники:
World’s First Vaccine to Prevent Lung Cancer
Sipuleucel-T (Provenge) Injection
Первая международная конференция в Грузии: редкие опухоли и прецизионная медицина
